169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
9 169309 10 120-122 C° és ultraibolya spektruma: *max3° H = 287 mju (loge 4,08). A (+)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-3-metil-pirido[4',3' :2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 ]benzazepin alternatív módon előállítható úgy is, hogy a 3-(met- 5 0 x i-metil)-hexahidro-pirido-indolobenzazepin-származékot reduktív hasításnak vetjük alá az alábbiakban ismertetett módon. A) lépés 10 2,74 g (0,01 mól), a 2. példa A) lépésében ismertetett módon előállított 1,2,3,4,8,9,-hexahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepin és 75 ml vízmentes benzol keverékét addig forraljuk, míg 15 homogén oldatot kapunk. A meleg oldathoz ezután 10,5 ml (0,075 mól) trietil-amint, majd cseppenként 2,0 ml (0,026 mól) (klór-metil)-metil-étert adunk. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd szobahőmér- 20 sékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepárolva 3,05 g sárga színű olajat kapunk, amely az elvégzett infravörös spektroszkópiai elemzés tanúsága szerint nem tartalmaz szabad iminocsoportokat. 25 B) lépés Az előző lépésben előállított termék 3,0g-jának (0,01 mól) 50 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogénatmoszférában 30 cseppenként hozzáadjuk keverés közben 75 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos bórhidridoldathoz , majd a kapott elegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 26 órán át forraljuk, jégfűrdőn lehűtjük és 50 ml 5,5 N sósavoldat- 35 tal óvatosan elbontjuk. Ezután a reakcióelegyből mintegy 30 ml folyadékot desztillálás útján eltávolítunk, majd 50 ml jégecetet adunk hozzá a képződött csapadék újraoldására. Az oldatot ezután 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forral- 40 juk, majd 55-60 C°-ra lehűtjük és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket ezután éterrel extraháljuk, az éteres oldatot bepároljuk és a maradékot benzolos oldatban bázikus alumínium-oxidon (alumina I) oszlopkrómatográfiásan tisz- 45 títjuk. A tiszta termék olvadáspontja 136-138 C , vagyis azonos az előzőekben ismertetett módon előállított termékkel. 2. példa (+)-transz-3-(Ciklopropil-metil)-l-,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepin 55 A) lépés 24,6 g N-amino-iminodibenzil (5-amino-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin) és 14,8 g 4-piperi- 60 don-hidroklorid 250 ml etanollal készült keverékét vízfürdőn 15 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 20 g tömény kénsav 250 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet vízfürdőn újra 40 percen át melegítjük, majd a képződött oldatot 65 lehűtjük, ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 1 liter vízzel hígítjuk. Az elkülönült nyers, félig szilárd anyagot éterrel felvesszük, míg a vizes anyalúgot éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 500 ml-re betöményítjük, majd nitrogénatmoszférában élénk keverés közben a betöményített éteres oldathoz 50 ml 5 N sósavoldatot adunk. A képződött csapadékot kiszűrjük, éterrel és 1 N sósavoldattal mossuk, majd vákuumban 100C°-on megszárítjuk. így 1,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 309 C . A hidrokloridsó vízben csak igen kis mértékben oldódik. Ha a hidrokloridsót vizes ecetsavoldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kicsapódott nyers terméket kiszűrjük és benzolból átkristályosítjuk, akkor a szabad 1,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint kapjuk. B) lépés 16,4 g l,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához 7,3 g ciklopropánkarbonil-kloridot, majd cseppenként 10 ml trietil-amint adunk. Enyhén exoterm reakció megy végbe, ami után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 N sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk. így nyers 3-(ciklopropil-karbonil)-l,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' :2,3][1,7-ab] [IJbenzazepint kapunk nyúlós anyag formájában. Etanolból végzett átkristályosítás után a 154-165 C olvadáspontú tiszta terméket kapjuk. A fenti vegyület 8,6 g-jának 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 2,3 g lítium-alumínium-hidrid 180 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet először 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és végül a korábbiakban már említett módon elbontjuk. A képződött szervetlen sók kiszűrése után a szűrletet vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát és benzol 1:1 arányú elegyében feloldjuk és 14x2,2 cm méretű, bázikus alumíniumoxidból (I. aktivitású) készült oszlopon kromatografálás útján tisztítjuk. Az eluátumot szárazra pároljuk, a kapott olajat vízmentes etanolban feloldjuk, az etanolos oldatot etanolos sósavoldattal telítjük, majd ismételten szárazra pároljuk. A maradék acetonból végzett kristályosítása útján 3-(ciklopropil-metil)-l,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[ 1,7-ab] [ljbenzazepin-hidrokloridot kapunk, > amelynek olvadáspontja 267 C . C) lépés A fenti hexahidropírido-származék szabad bázisának 9,25 g-jából 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatot az 1. példában ismertetett módon 100 ml, tetrahidrofuránnal készült, 1 mólos börhidrid-oldat-5
