169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
11 169309 12 tal redukáljuk. így 4,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 152,5-155 C°. Ultraibolya spektrum: X^3°"=281nvi (lo§e 4,10). A hidrokloridsó olvadáspontja 273-276 C . Ha a 3-(ciklopropil-metil)-l,2,3,4,8,9-hexahidro- 5 -pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint fémnátriummal cseppfolyós ammóniában redukáljuk, a (-t-)-cisz-terméket kapjuk. Hidrokloridsójának olvadáspontja 241-243 C°. Ultraibolya spektrum: Xmax3 ° fi = 285 m/i (loge 4,10). 10 A fenti két oktahidropirido-származék Rf értéke eltérőnek mutatkozott vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, ahol futtatószerként kloroform, butanol és 28%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 15 95 : 10 : 5 térfogatarányú elegyét használtuk. 3. példa 20 (±)-transz-3-(Ciklopropil-metil)-l ,2,3,4,4a,8,9--oktahidro-pirido[4',3' : 2,3=indolo[ 1,7-ab] [ 1 Jbenzazepin (egylépéses redukció) 30 perc leforgása alatt mintegy 946 ml (egy 25 Amerikai Egyesült Államok-beli quart) mennyiségű, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos bórhidrid-oldathoz 100g 3-(ciklopropil-karbonil)-l,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' :2,3hndolo[l,7-ab] [ 1 Jbenzazepin 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk,- 30 majd a kapott oldatot 72 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldathoz 50 ml tömény sósav 100 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet addig desztilláljuk, míg a desztillálóedényben a hőmérséklet eléri a 100C°-ot. Ekkor a még megmaradt 35 anyagot lehűtjük, majd 200 ml víz és 75 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat elegy ével hígítjuk. A vizes elegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos extraktumot bepároljuk, majd az így kapott maradékot acetonból kristályosítjuk. 60,3 g 40 cím szerinti vegyületet különítünk el, amelynek olvadáspontja 146-151 C . Metanol és kloroform 9 :1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 153—155C-ra emelkedik. , 45 A termékből vett mintát mezilátsójává (metil-szulfonátsójává) konvertáljuk ismert módon. A só olvadáspontja 227-232 C°. 4. példa (±)-transz-3-Etil-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] 55 [1 Jbenzazepin 9,0 g N-nitrózó-iminodibenzil, 12,4 g l-acetil-4--piperidon és 13,0 g cinkpor 75 ml vízmentes etanollal készült keverékéhez cseppenként 24 ml jég- 60 ecetet adunk állandó keverés közben, illetve a reakcióelegy hőmérsékletének 20-25 C -on tartására időszakonként hűtést alkalmazunk. 66 óra elteltével a reagálatlan cinkport kiszűrjük, majd az anyalúgot közel szárazra pároljuk. Az így kapott 65 maradékot benzollal extraháljuk, a benzolos extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és a benzolt lehajtjuk. A kapott sárgásbarna maradékot 50 ml etanolban feloldjuk, majd az etanolos oldathoz 8 ml tömény kénsav 50 ml etanollal készült oldatát adjuk, és az elegyet vízfürdőn mintegy 10 percen át hevítjük. Az elegyet ezután hideg vízbe öntjük, amikor is nyúlós csapadék válik ki, amelyről a vizet dekantáljuk. A nyúlós csapadékot etil-acetátba feloldjuk, a kapott oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása útján sárgásfehér csapadékot kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk, így fehér anyag formájában 3-acetil-l,2,3,4,8,9--hexahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 193-196 C°. A fenti 3-acetil-származékot bórhidrid tetrahidrofurános oldatával a 3. példában ismertetett módon redukáljuk. A cím szerinti vegyület ezután 36%-os hozammal különíthető el hidrokloridja alakjában. Olvadáspontja 258-260 C° (bomlik). Ultraibolya spektrum: X^.OH = 276 m/i (loge 4,11). Alternatív módon a cím szerinti vegyület előállítható a fentiekben említett 3-acetil-származék jóval erélyesebb körülmények között végzett redukálása útján is az alábbiakban ismertetett módon: 250 ml dietilénglikol-dimetiléter és 150 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos bórhidrid-oldat elegyéhez cseppenként gyors ütemben 11,53 g (0,0365 mól) 3-acetil-származék 300 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készült meleg oldatát adjuk, majd a kapott elegyet nitrogénatmoszférában keverés közben 100 C -on hevítjük 20 órán át. Az elegyet ezután lehűtjük 20C°-ra, 75 ml ION sósavoldattal elbontjuk és 90 C -on visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át fonaljuk. Ezután az elegyet ismételten lehűtjük 60C°-ra, 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, vákuumban betöményítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum feldolgozása útján 67%-os hozammal elkülönítjük a cím szerinti vegyületet. 5. példa (±)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-Oktahidro-3--izobutil-pirido[4',3' : 2,3]indolo [1,7-abJ [1 jbenzazepin 1,2,3,4,8,9-hexahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[1,7-ab] [ 1 Jbenzazepin és izobutiril-klorid reagáltatása útján előállítjuk az 1,2,3,4,8,9-hexahidro-3--izobutiril-pirido[4',3' : 2,3]indolo[l,7-abJ [ljbenzazepint (olvadáspontja 122-124 C), majd az utóbbi vegyületet dietilénglikol-dimetiléterben bórhidrid tetrahidrofurános oldatával redukáljuk a 4. példában ismertetett módon. A cím szerinti vegyületet hidroklorid addíciós sója formájában különítjük el. Olvadáspontja 286-289 C° (bomlik). 6
