169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
169309 8 60 C közötti hőmérsékleten, katalizátorként platinát, palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazva foganatosítjuk. Az A reakcióvázlatban ismertetett, bórhidrid-tetrahidrofurán komplexszel végzett redukálás során nemcsak a kiindulási vegyületként használt hexahidropirido-származék indol-jellegű kettőskötése, hanem az R helyettesítő bármely karbonilcsoportja és/vagy olefinszerű vagy acetilénszerű telítetlen kötése is redukálódik. Következésképpen a redukálható R csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek csak a C és D reakcióvázlatban ábrázolt módon, az le képletű vegyületből kiindulva állíthatók elő, alkilezés, vagy acilezés, majd az acilezést követő megfelelő redukálás útján. Természetesen a nem-redukálható R csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek is előállíthatók ezekkel a módszerekkel, kivéve az R helyettesítőként hidrogénatomot vagy ciklopropilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket. A C reakcióvázlatban ismertetett reagáltatás nem más, mint hagyományos módon végzett alkilezés. RC Z képletű alkilezőszerként szerves halogenid-származékokat használhatunk (Z jelentése ebben az esetben klór-, bróm- vagy jódatom). Alkilezhetünk szulfátokkal (az RCZ képlet ebben az esetben R9 OS0 2 OR 9 általános képlettel helyettesítendő) vagy szulfonátokkal is (Z jelentése Rc Z-ben ebben az esetben -OS02 R 8 ). A reagál tatást valamilyen poláris szerves oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforamidban, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban vagy etanolban végezzük, valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamilyen tercier amin, így például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A reakcióelegy hőmérsékletét 0C és 100 C .előnyösen 20 C° és 40 C° között választjuk meg. A D reakcióvázlat szerinti reagáltatás hagyományos módon végzett acilezés, amit redukálás követ. Q-CO—R4 általános képletű acilezőszerként alkalmazhatunk valamilyen savhalogenidet (ebben az esetben Q jelentése klór- vagy brómatom), észtert (Q 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportot jelent), anhidridet (Q jelentése R4 -C0-0-csoport), vegyes anhidridet (Q R'-CO-O— csoportot jelent) vagy valamilyen karbonsavészterrel alkotott vegyes anhidridet (Q jelentése R6 0-CO-0— csoport). Az acilezést valamilyen szerves oldószerben, így például benzolban, kloroformban vagy diklór-metánban végezzük, 0C és 80 C , előnyösen 0 C és 40 C közötti hőmérsékleten. Ha acilezőszerként valamilyen savhalogenidet használunk, akkor a reakcióelegyhez valamilyen szervetlen bázist vagy tercier amint adunk a reakcióban felszabaduló sav megkötésére. A redukálást valamilyen hagyományos redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel valamilyen éter-típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, etilénglikol-dimetilészterben vagy dietilén-glikol-dimetiléterben, vagy pedig nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel végezzük, valamilyen alkalmas oldószerben, például benzolban vagy toluolban, 30 C° és 100 C°, előnyösen 30 C° és 65 C° közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók például a következő savakkal végzett kezelés útján: sósav, hidrogénbromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, 5 salétromsav, maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, citromsav, pamoésav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, 1,2-etán-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, glükonsav, tejsav, maionsav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, asz-10 paraginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav és p-toluol-szulfonsav. Bármely I általános képletű vegyület legalább két aszimmetriacentrummal rendelkezik, a 15 C. -C14a helyzetű kettőskötés redukálásából adódó transz-konfigurációjú rendszer következtében. A találmány szerinti eljárással mind a racemátok, mind az egyes enantiomérek előállíthatók. Továbbá, ha a 3-helyzetü helyettesítő olyan cso-20 port, amely maga is sztereoizomérekkel rendelkezik, akkor diasztereomérek is előállíthatók. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 25 30 1. példa (+)-transz-1,2,3,4,4a,8,9,14a-Oktahidro-3--metil-pirido-[4',3' : 2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin Nitrogénatmoszférában keverés közben bórhidrid 42 ml tetrahidrofuránnal készült, IN oldatához 35 cseppenként 4,76 g i,2,3,4,8,9-hexahidro-3-rnetil-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin (előállítható a 3 457 271 számú Amerikai Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírás 4. oszlopának 27-54. sorában ismertetett módon) 50 ml tetra-40 hidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd 20 ml N sósavoldat-45 tal mossuk. A reakcióelegyet ezután desztilláljuk, és a desztillátumot időről időre dioxán beadagolása útján pótoljuk. A kapott elegyet ezután 91 C -on további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk további mennyiségű 6 N sósavoldattal, 50 majd 70 C -ra lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és vákuumban bepároljuk. A félig szilárd maradékot ezután víz és kloroform elegyével kezeljük, majd a kloroformos fázist betöményítjük, amikor is 1,50 g cím szerinti termék válik ki. Az 55 így kapott, 128-131 C olvadáspontú terméket kiszűrjük. A szűrletből további termékmennyiség különíthető el, amelynek olvadáspontja 129,5—130,5 C . Éterből végzett kristályosítás után a termék olvadáspontja 132—134 C -ra nő. Ultra-60 ibolya spektruma: X£aX 3 ° H = 279,5 ny* (loge 4,13). Ha az l,2,3,4,8,9-hexahidro-3-metil-pirido[4',3': 2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 Jbenzazepint nátriummal cseppfolyós ammóniában redukáljuk, akkor a technika állása szerint ismert (+)-cisz-oktahidropi-65 rido-származékot kapjuk, amelynek olvadáspontja 4
