169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
5 169309 6 szőrös feleslegével végezzük, legalább 0 C° és legfeljebb a tetrahidrofurán forráspontja közötti hőmérsékleten. A bórhidrid-tetrahidrofurán komplex redukálóképessége tovább növelhető, ha a reakcióelegyet valamilyen magas forráspontú éterrel, például dietilénglikol-dimetiléterrel hígítjuk, aminek következtében a reagáltatás magasabb hőmérsékleten, de rendszerint legfeljebb 100-110 C°-on végezhető. A reakció'elegyet a reagáltatás után megsavanyítjuk mintegy 4—10 mólos sósavoldattal, felhevítjük 100C -ra, majd lehűlni hagyjuk és nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A termék bármely alkalmas módon elkülöníthető, így például extrahálás, továbbá bepárlás, majd extrahálás vagy savaddíciós sóvá alakítás útján. A reagáltatást az A reakcióvázlatban ábrázoljuk. Az la általános képletű vegyületek, vagyis azok az I általános képletű vegyületek, amelyek valamilyen hexahidro-pirido-indolo-benzazepin-származékból közvetlenül előállíthatók bórhidrid — tetrahidrofurán komplexszel végzett redukálás útján, leginkább rendhagyó tulajdonsága a központi idegrendszerre kifejtett nyugtató hatás (közelebbről szedatotrankvilláns hatásuk), ami teljes mértékben meglepő és szakember számára nem volt előre várható, figyelembe véve a 3 373 168 és a 3 457 271 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásokban foglaltakat. Bár úgy véljük, hogy az I általános képletű vegyületek nyugtató hatása térbeli konfigurációjukkal kapcsolatos, nem kívánjuk magunkat ehhez az elvhez kötni. Mindazonáltal az I átalános képletű vegyületek általunk említett térbeli szerkezetét az alábbi megfontolások támasztják alá véleményünk szerint: a) Tömegspektrometriás vizsgálat tanúsága szerint valamely II általános képletű hexahidropirido-származék bórhidriddel tetrahidrofuránban végzett redukálásakor a kapott termék molekulasúlya kettővel nő, azaz a vegyület két hidrogénatomot vett fel, b) ibolyántúli spektroszkópiai vizsgálat tanúsága szerint a redukció után a C és E gyűrűk alkotta difenil-amin krorhofor csoport, valamint a 14-helyzetű nitrogénatom változatlan, vagyis nem szenvedett változást a redukció alatt, következésképpen a C és E aromás gyűrűk épek, c) a C8 — C 9 szén-szén kötés reduktív hasítása (a benzilszénatomok közötti kötés felhasadása) kizárható mind az ibolyántúli, mind a magmágneses rezonancia-spektroszkópiai vizsgálatok tanúsága szerint, d) az egyetlen telíthető kötés ezek szerint a C4a-Ci4a kettóskötés, e) az ismert oktahidropirido-származékok magmágneses rezonancia-spektroszkópiai vizsgálatának eredményei azok cisz-konfigurációjára engednek következtetni. A találmány szerinti eljárással olyan oktahidro-pirido-indolobenzazepinek előállítása, amelyekben a B és a C gyűrű indolinrészt alkot, nem csak új, hanem szintén teljes mértékben meglepő, különös tekintettel azokra az eredményekre, amelyek újabban ismertté váltak az indol-származékok és diborán közötti reakció tanulmányozása kapcsán [lásd Monti és munkatársai szakcikkét, Tetrahedron Letters, 27, 3331 (1971)]. A leírásban a továbbiakban az I általános képletű vegyületeket transz-vegyületeknek fogjuk nevezni abból a célból, hogy megkülönböztethetők legyenek a 3 373 168 és a 3 457 271 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületektől, amelyek szerkezete - mint említettük — eltérő az I általános képletű vegyületek szerkezetétől. Ez a jelölés azonban azzal a fenntartással használható, hogy — mint ezt a későbbiekben ismertetni fogjuk — egyéb jellegű térbeli izoméria is létezik, vagyis az I általános képletű vegyületeknek izomerjeik lehetnek. Mégis a továbbiakban „transz" kifejezéssel jelöljük a találmány szerinti eljárással előállítható, a fentiekben már pontosan meghatározott térbeli szerkezetű I általános képletű vegyületeket. Az I általános képletű vegyületek térbeli konfigurációja tehát tulajdonképpen pontosan úgy jellemezhető, hogy megfelel olyan I általános képletű vegyületek térbeli szerkezetének, amelyeket a C4a—Ci 4a kettőskötés bórhidrid-tetrahidrofurán komplexszel végzett redukálása, majd ezt követően sósavval végzett savanyítás útján kapunk. Az R helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület, vagyis az le képletű vegyület nem állítható elő közvetlenül a megfelelő hexahidropirido-származékból bórhidrid-tetrahidrofurán komplexszel végzett redukció útján, a hexahidropirido-származék ugyanis változatlanul különíthető el a reakcióelegyből még abban az esetben is, ha a redukálást bórhidrid-tetrahidrofurán komplexszel dietilénglikol-dimetiléterben végezzük. Következésképpen az le képletű vegyületet az Ib általános képletű vegyületekből a B reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő. A B reakcióvázlat szerint először valamely Ib általános képletű vegyületet egy C1COOR3 általános képletű klór-hangyasavészterrel reagáltatunk. Ezt a reagáltatást 20 C és HOC, előnyösen 90C és HOC közötti hőmérsékleten végezzük valamilyen közömbös szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban vagy dioxánban. Az először képződő III általános képletű kvaterner ammóniumsót nem különítjük el, így a reakció továbbmegy, és egy IV általános képletű vegyület képződik. Ez a vegyület elkülöníthető ugyan, de elkülönítése nem feltétlenül szükséges. Egy IV általános képletű vegyület le képletű vegyületté hidrolizálását úgy végezzük, hogy valamely IV általános képletű vegyületet valamilyen, 1-5 szénatomot tartalmazó alkanolban -amely 0-10% vizet, és kálium-, nátrium-, lítium- vagy kalcium-hidroxidot tartalmaz — 65 C és 140 C közötti hőmérsékleten forralunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy egy IV általános képletű vegyületet ásványi sav, azaz például ecetsav vagy sósav vizes oldatában 20 C° és 110C° közötti hőmérsékleten forralunk. Ha a IV általános képletű vegyületben az R3 helyettesítő jelentése benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, akkor a hidrogenolízist -a hidrogéngáz 1—3 atmoszféra nagyságú nyomásánál 30 C és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
