169307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aril-acetilén-vegyületek előállítására

169307 15 16 48. példa [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilént a 37-47. példában leírt, karrageninnel előidézett módszerrel értékeljük. Ebben a tesztben a vegyületet azonban a teszteljárás előtt mintegy 20 órával adagoljuk. Az eredmények a következők: Dózis Gátlási mg/kg % [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén 10 42 10 60 49. példa [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilént patkányokon lázcsillapító hatásra értékeljük. A lázt élesztő szubkután injekciójával, 54. J. Pharm. Exp. Ther. 346 (1935) módszer szerint idézzük elő. összesen 24 patkányt alkalmazunk, 6 kezelési csoportra elosztva. Egyik csoport a rendes kontroll, élesztő injekció nélkül. A második csoport élesztő-kontrollként szolgál, élesztőinjekcióval, tesztvegyület adagolása nélkül. A többi csoport mindegyike a következők szerint kapja a tesztvegyületet: élesztő nélkül + 100 mg/kg vegyület élesztő + 100 mg/kg vegyület élesztő + 50 mg/kg vegyület élesztő + 10 mg/kg vegyület Az eljárás a következő: mindegyik patkánynak élesztőt adagolunk ugyanabban az időben és a hőmérsékletüket 2 óra után olvassuk le abban az időben, amikor a teszrvegyületet a kijelölt csoportoknak adagoljuk. A tesztvegyület adagolása után mindegyik állat hőmérsékletét 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 és 3,0 órában feljegyezzük. A kapott adatokat a következők szerint statisztikusán értékeljük: 1. az élesztővel kezelt összes patkányt összehasonlítva azokkal a patkányokkal, melyek élesztőt nem kaptak, az előzőek átlaghőmérséklete magasabb mint a nem kezelt állatok átlaghőmérséklete, és ez a különbség statisztikusán jellemző, mely a lázkeltő módszer érvényességét alátámasztja. 2. Azoknál a patkányoknál, melyek élesztőinjekciót nem kaptak, [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén adagolása után a hőmérséklet valamennyire csökken, de ez a változás statisztikusán nem jellemző, ha a normál kontroll és az élesztőkontroll csoportoknál megfigyelt különbséget hasonlítjuk Össze. 3. Az élesztővel és [4-(2-fluor-feriil)-fenil]-acetilénnel kezelt patkányok mindegyikének hőmérséklete a tesztvegyület adagolása után, [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén mindhárom dózisszintjén és minden leolvasási időben egységesen alacsonyabb volt. Az 50 mg/kg és a 100 mg/kg dózisszintnél az 1,5 órai leolvasás, és mindegyik dózisszintnél az 1,0 órai leolvasás különbségei statisztikusán nem jellemzők. Minden más dózisnál a különbségek statisztikusán jellemzők, mely azt jelenti, hogy a [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén lázcsillapító hatást 5 fejt ki. 50-61. példa 10 A jellemző vegyületek fájdalomcsillapító aktivitását szintén értékeljük. Az értékelést egereken ecetsavval előidézett görcsös rángassál, mint fájdalommodellel végezzük. Klinikailag hatásos a fájdalomcsillapítás, ha ebben a modellben Koster és 15 munkatársai: Acetic Acid for Analgesic Screening, 18 Fed. Proc. 412 (1959) szerint tesztelünk. A módszerben, Koster és munkatársai által közölt módszerhez hasonlóan, 20-22 g súlyú albino, 20 hím egereket egy éjjelen át éheztetünk. A megfelelő vegyületet vagy vivőanyagot (mint kontrollt) orálisan adagoljuk. Mindegyik vegyület adagolása 1% metil-cellulóz és víz vizes szuszpenziójában történik. A kontroll egerek csak hasonló mennyiségű 25 vivőanyagot kapnak. Az adagolás után 30, 90 és 180 perccel az 55 mg/kg ecetsav (0,55%) intraperitoneális adagolása görcsöt idéz elő. Mindegyik kezelt csoport 5 egérből áll, és a külön csoportokat mindegyik megfigyelési időben vizsgáljuk. A 30 kezelt csoportra, az ecetsav adagolása utáni 5 perctől kiindulva, az összes görcsök számát 10 perces megfigyelési periódusban megszámoljuk. A kezeltek összes számát a kontroll számához viszonyítjuk, és a százalékos gátlást a következő módon kiszá-35 mítjuk: kezeltek összes száma % gátlás = 100 x 100 kontroll összes száma 40 Amennyiben a vegyület a görcsöt 100 mg/kg-nál gátolja, úgy általában alacsonyabb dózisban vizsgálunk. Az ED50

értéket, mely azt a dózist jelenti, mely a görcs gyakoriságát 50%-kal csökkenti, a 45 dózis függvényében felvett reakciógörbe három vagy több pontjából állapítjuk meg. Dózisintervallumot jelöltünk meg akkor, ha a dózis-reakciógörbén csak két pont volt megállapítható és ezek közrezárják az 50%-os szintet. Amennyiben a ren-50 delkezésre álló adat csak 100 mg/kg, akkor a megállapított EDS0

érték jelölése egyszerűen kevesebb mint 100 (<100). Az eredményeket a következő táblázatokban adjuk meg: 55 . . Értékelt Vegyület EDS0

mg/kg [4-(o-tolil)-fenü]-acetilén 35 60 (2-metil-4-fenil-fenil)-acetilén 60 (3-metil-4-fenil-fenil)-acetilén 50 65 [4-(2-klór-fenil)-fenil]-acetilén 20-100 8