169307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aril-acetilén-vegyületek előállítására
17 Táblázat folytatása 169307 18 I. táblázat folytatása Vegyület Értékelt EDS0 mg/kg Vérvétel Állatok Kollagénoldat hígítása száma 1:4 1:16 1 :32 (3-klór-4-ciklohexil-fenil)-acetilén (3-klór-4-fenil-fenil)-acetilén [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén [4-(3-fluor-fenil)-fenil]-acetilén [4-(2,4-difiuor-fenil)-fenil]-acetilén [4-(2,5-difluor-fenil)-fenil]-acetilén [4-(2,6-difluor-fenil)-fenil]-acetilén (3-fluor-4-fenil-fenil)-acetilén <100 30 20 35 10 dózis után 3 óra dózis után 6 óra dózis után 20 óra 44° 69° 86° 16 42a 49 b 18 62° 95° 10 <100 £ jellemző P = 0,05-nél 15 jellemző P = 0,01-nél A leggyöngébb kollagénhatást feltűnően gátolja orális adagolás után, minden időben. A legnagyobb kollagénkoncentrációt az adagolás után csak 3 órával gátolja. Végül, aktivitás az adagolás után még 20 órával is megfigyelhető, ami az aktivitás hosszantartó hatását jelenti. 10 A következő példa a találmány szerinti aril-acetilén-származékok trombózisellenes aktivitását szemlélteti, orális adagolásnál. 62. példa 20 25 30 A (2'-fluor-4-bifenil)-acetilén hatását a kollagén-indukált vérlemez-agrregációra Hermann és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 139, 458 (1972) módszerével teszteljük. A teszteléshez 35 300-400 g súlyú tengenmalacokat alkalmazunk. A vegyületeket orálisan adagoljuk. A dózis adagolását követően, egy idő után, a vérlemezműködés megállapítására vérmintát veszünk. A vérlemez-aggregáció előidézésére kollagént alkalmazunk, melyet 4° Sigma bovine Achilles Tendon ecetsavval való oldásával kapott törzsoldatból készítünk. Ez a törzsoldat 0,25% kollagént tartalmaz, pH-ja 2,8, és hűtőszekrényben tároljuk. A törzsoldat 1,0 ml-es részéhez minden nap 0,4 ml 1 mólos vizes nát- 45 rium-hidroxid-oldatot adunk, majd a felhasználásnak megfelelően sóoldattal tovább hígítjuk. Orális adagolás után a (2'-fluor-4-bifenir)-acetilén tesztvegyületet a kollagén által előidézett vérlemezaggregálás gátlására aktívnak találtuk. Az eredmé- 50 nyéket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Kollagén-előidézett vérlemezaggregáció százalékos gátlása tengerimalacnál, 25 mg/kg orális dózis adagolása után Vérvétel Állatok Kollagénoldat hígítása száma 1:4 1 : 16 1 : 32 kontroll dózis után 90 perc 18 13 35a 81' 55 60 65 A találmány szerinti vegyületekkel, és általában trombózisellenes szerekkel az érrendszeri trombózis kezelése, természeténél fogva megelőző jellegű. Az ilyen megelőzés magába foglalja az egyénnek a trombózisellenes szer adagolását, ami a betegek ilyen irányú kezelési szükségletén alapul. Általában, az egyénnek két -esetben lehet szüksége a trombózisellenes szerrel való kezelésre: 1. az egyén már szenved a trombóembóliás betegség bizonyos kórtüneteiben, vagy 2. áz egyénnek még nem azonosítható, trombóembóliával járó betegségi hajlama van, de ennek a betegségnek szemmel látható kórtünetei még nem mutathatók ki. Bármely esetben, az egyén trombózisellenes szerrel való kórmegelőző kezelése az egyén trombóembóliás betegségének elkerülésére irányul, vagy legalább az egyén egészsége szempontjából minimálisra csökkentse az ilyen betegség hatását, mely ezt a betegséget eredményezheti. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű aril-acetilén-vegyületek, mely képletben Rt jelentése hidrogén-, klór-, fluoratom, metil- vagy metoxicsoport, és R jelentése 1. egy II általános képletű fenilcsoport, melyben mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom vagy metilcsoport, vagy 2. C5-C7 cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az Kx és R 2 csoport legalább egyike más mint hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az I általános képletnek megfelelően helyettesített acetofenont halogénezünk, majd ezt követően dehidrohalogénezünk.
