169277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált savanilidek előállítására
11 169277 12 adagja körülbelül 25-500 mg hatóanyag, mindaddig, amíg az enyhülés jellegzetes tünetei nem állapíthatók meg. A találmány szerinti vegyületek az állatgyógyászatban kémiai kasztrálószerként is alkalmazhatók. Régóta ismeretes, hogy a bikák és a kandisznók nem alkalmasak hústermelő állatként, mivel az ivarérett hím állat húsának kellemetlen szaga van. Ez nem szerencsés, mivel a hím állat gyorsabban növekszik, általában nagyobb súlyú és soványabb húsú, mint a mégfelelő nőstény. A hím állat húsának élvezhetővé tételére egyik módszer a műtéti kasztráció, azaz az androgén-forrás eltávolítása. Azonban ez a módszer nem bizonyult teljesen kielégítőnek, mivel időtrabló művelet, és a műtét veszélyekkel, például fertőzéssel járhat. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az I általános képletű vegyületet hatásos adagban beadjuk, akkor lényegében a műtéti kasztrálással azonos eredményt kapunk, tehát a vegyületeknek kémiai kasztráló hatásuk van. így a fent említett kedvezőtlen hústermelési jellemzőket csökkenthetjük vagy megszüntethetjük, és az állat húsa kereskedelmi felhasználásra sokkal alkalmasabb. Azt is megállapítottuk, hogy a fokozott növekedésen kívül ezeknek a kémiailag kasztrált hím állatoknak a kellemetlen szaga erősen csökken vagy meg is szűnik. A kellemetlen szag különösen kandisznóknál jelentkezik, amelyek húsa főzés hatására a jól ismert és meglehetősen undorító kanszagot árasztja, amely a húst ehetetlenné teszi. A kémiailag kasztrált állatok húsa nem ilyen bűzös, és teljes mértékben fogyasztható. Ennek a felismerésnek nagy a gazdasági jelentősége, mivel a korábban kereskedelmileg értékesíthetetlen húskészítmények nagy gazdasági veszteséget okoztak. Ez a felismerés különösen kandisznók kezelésére alkalmazható, de más állatfajok, például szarvasmarhák, lovak, birkák ' és kecskék kezelésére is felhasználható. A találmány szerinti vegyületekkel végzett kémiai kasztrálással a kívánt hatás szárnyasokon, például gácséron, lúdon, kakason és pulykán is kiváltható, és természetesen a vegyületek adagolását csak a másodlagos szexuális jelleg kifejlődése alatt végezzük. A találmány szerinti antiandrogéneket az állatgyógyászatban kémiai kasztrálószerként a hím állatok természetes agresszív hajlamainak csökkentésére is használhatjuk. Ebből a szempontból különösen jelentős az értékes állatfajok, például oroszlánok, tigrisek és elefántok kezelése. Kémiai kasztráló hatásuk alapján a vegyületeket kártevőirtószerként is hasznosíthatjuk, mivel a nem kívánatos fajok hímjeinek kezelésével a szaporodást csökkenthetjük. A fent ismertetett kémiai kasztrálást két módszerrel végezhetjük. Emlősöknél a kívánt hatást úgy érhetjük el, hogy az I általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos adagját a vemhes emlősnek adjuk a magzati nemi jelleg kifejlődése előtt és/vagy áatt. Ez azt eredményezi, hogy az egy ellésből származó utódok között nem lesznek hímek, csak nőstények és pszeudo-hermafroditák, és az utóbbiak némileg nőstény-jelleggel rendelkeznek, például clitoris-szerű penisük van és vaginalis szervük. Például egy vizsgálat során terhes patkányoknak a terhesség 16-19. napja között, tehát a magzat nemi jellegének kifejlődési időszakában 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilidet adtunk, és így az egy ellésből csak nőstények és pszeudo-hermafroditák származtak. A terhességnek az az időszaka, amely alatt a magzat nemi jellege kifejlődik, számos állatfajnál ismert, de ha az irodalomból nem ismert, akkor ismert módszerekkel meghatározható. A hím állatok második kémiai kasztráló módszere szerint az I általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos adagját a hím állat másodlagos nemi jellemzőinek kifejlődése előtt kevéssel és/vagy alatt adjuk, és így előidézzük az antiandrogen hatást az időszak alatt és után. Az így kezelt állat húsa alkalmas lesz kereskedelmi felhasználásra. A kémiai kasztráció egyéb megnyilvánulásai szintén fellépnek. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R 2 etil- vagy izopropil-, különösen metilcsoportot, Q hidroxil-, metoxi-, acetoxi- vagy valeriloxi-csoportot és X nitrocsoportot és Y klór- vagy brómatomot vagy trifluormetil-csoportot jelent. Különösen előnyös, ha X nitrocsoport és Y trifluormetil-csoport vagy klór- vagy brómatom. Különösen érdeklődésre tarthatnak számot az alábbi vegyületek: 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilid, 2,3-dimetil-2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-butiranilid, 2-hidroxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-2--metilbutiranilid, 2-hidroxi-4'-nitro-izobutiranilid, 3'-bróm-2-hidroxi-4'-nitro-izobutiranilid, 3'-klór-2-hidroxi-4'-nitro-izobutiranilid, 2-metoxi-4 '-nitro-3 '-trifluormetil-izobutiranilid, 2-acetoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilid, 2-hidroxi-4'-nitro-3'-brórn-izobutiranilid, 2-hidroxi-4'-amino-3'-trifluormetil-izobutiranilid, és 4'-nitro-3'-trifluormetil-2-valeriloxi-izobutiranilid. Bizonyos anilidekről ismert, hogy gyógyszerként felhasználva kellemetlen mellékhatásaik vannak, például methemoglobin-képződést és szulfhemoglobinémiát okozhatnak, és alkalmas laboratóriumi vizsgálatokkal könnyen meghatározhatók azok az adagok, amelyek mellékhatásokat okoznak [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 311-316. 2. kiadás, 1955, MacMillan Company]. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeknél a kívánatos antiandrogen hatás eléréséhez használt hatásos adagoknál általában nem jelentkeznek kellemetlen mellékhatások, és ezért ezek a vegyületek különösen alkalmasak az említett célokra. Standard laboratóriumi módszerekkel meghatározható az az adag, amelynél a kellemetlen mellékhatások megjelennek. Általában a nem kívá-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
