169277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált savanilidek előállítására

9 169277 10 13. példa 3'-Bróm-2-hidroxi-4'-nitro-izobutiranilid 21>5g (0,1 mól) 3'-bróm-4'-nitro-acetanilid és 5 1,040 g (10 mól) 2-hidroxi-izovajsav keverékét 24 óra hosszat 180-200°-on melegítjük, miközben a képződött ecetsav kidesztillál. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat és éter között megoszlatjuk, a sem- 10 leges, éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az éter eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 120,5-121.5°. 15 14. példa 2-Metoxi-4'-amino-3'-trifluormetil-izobutiranilid Készül a 3. példával analóg módon 2-metoxi-izo- 20 vajsavból és 4-amino-3-trifluorrnetil-anilinbó'l. Olvadáspontja 148-150°. 15. példa 25 2-Metoxi-4'-nitro-3'-trífluormetil-izobutiranilid 32,7 g (0,11 mól) 2-metoxi-N-(4'-nitro-3'-trifluormetil-fenil)-izobutiril-klórimidát 200 ml 0,5 n vizes 30 nátriumhidroxid-oldattal készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük, amíg a keverék semleges kémhatást nem mutat, majd a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. 35 16. példa 2-Hidroxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilid 40 20,6 g (0,1 mól) 4-nitro-3-trifluormetilanilint és 14,3 g (0,1 mól) 2,2,5,5-tetrametil-4-oxazolidont 250 ml etanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd az oldószert eltávolítjuk és a 45 maradékot benzol és petroléter elegyével eldörzsöljük. Szűrés után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 152-153,5°. 50 17. példa 2-Metoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilid 55 10 g (0,0485 mól) 4-nitro-3-trifluormetilanilin, 10 g (0,055 mól) 2-metoxiizobutirilbromid és 100 ml vízmentes benzol keverékét 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 60 a szűrletet vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet kovasavgélen kromatografálva tisztítunk. Olvadáspontja 128-129,5°. '"& Hasonló módon használhatjuk kiindulási anyagként a 4-nitro-3-trifluormetil-anilin N-alkilezett származékait, például N-metil-4-nitro-3-trifluormetil-anilint, N-etil-4-nitro-3-trifluormetil-anilint, N-propil-4--nitro-3-trifluormetil-anilint és N-butil-4-nitro-3-trifiuormetil-anilint az előző példában leírt módon 2-metoxiizobutirilbromiddal reagáltatva N-metil-2--metoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilidet, N-etil-2-metoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiran lüdet, N-propil-2-metoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilidet és N-butil-2-metoxi-4'-nitro-3'-trifluormetil-izobutiranilidet kapunk. Az I általános képletű szubsztituált acilanilidek általában színtelen vagy halványsárga kristályos anyagok, közepes olvadáspontjuk van, és lényegében oldhatatlanok hideg vízben és paraffinszénhidrogénekben. Az I általános képletű vegyületeknek értékes gyógyászati tulajdonságuk van. Elsősorban antiandrogén hatásukkal tűnnek ki körülbelül 0,1—50 mg/kg testsúly napi adagban. Ezért hasznosak különböző an drogének által kiváltott és/vagy androgén-függő állapotok, például prosztata-túltengés, Stein-Leventhal-szindróma, idiopatikus hirzutizmus, akne és emlőrák kezelésében, enyhítésében és/vagy csillapításában. A gyógyászati felhasználáson kívül az I általános képletű vegyületeket az állatgyógyászatban is alkalmazhatjuk, felhasználhatók a hím állatok húsát általában kísérő androgén-okozta szag csökkentésére, normális hím állatok születésének szabályozására és/vagy kiküszöbölésére és a hím állatok agresszív hajlamának csökkentésére. Ezeket a hatásokat természetesen az I általános képletű vegyületekkel való kezelés időtartama nagy mértékben befolyásolja. Olyan fajoknál, amelyeket prosztata-túltengés kínozhat, a túltengés gyakorisága a korral növekszik, és ez komoly problémát jelent, különösen idős kutyáknál. Általában a hormonkezelés, például ösztrogén anyagok beadása, nem bizonyult különösen alkalmas kezelésnek, nemcsak azért, mert az ösztrogének elválaszthatatlan tulajdonságai nem kívánatos mellékhatásokat okoznak, hanem az ösztrogének nem mindig bizonyultak hatékonynak eredményes javulás és gyógyulás tekintetében. A műtéti beavatkozás, habár hatékony, szintén nem előnyös, a betegek 2-3%-a elpusztul, és nagyobb részüknél nem végzetes komplikációk, például mellékheregyulladás, tüdőgyulladás, vesemedence gyulladás lép fel vagy másodszori műtétre van szükség. Tehát a prosztata-túltengés gyógyszeres kezelése az antiandrogén szerek mellékhatásai nélkül régóta kutatott cél. Standard laboratóriumi vizsgálatok során kitűnt, hogy a találmány szerinti vegyületek jelentős javulást idéztek elő prosztata-hiperplaziában, és az ösztrogénekkel kiváltott nem kívánatos hatások vagy műtéti beavatkozások komplikációi jelentősen csökkentek vagy meg is szűntek. Általában az állapot súlyosságától függően kielégítő gyógyászati eredményeket értünk el körülbelül 70 kg testúlyú emlősöknél, ha az emlősnek a későbbiekben ismertetett gyógyszerkészítményből naponta 1—4 adag egységet adtunk, Egy 70 kg-os emlős alkalmas napi 5