169256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-bróm-3-oxo-4,6 dién-szerkezeti részt tartalmazó szteroidok előállítására
169256 roidokból kiindulva történik [lásd például J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry (New York, 1972) 5-6. fejezet]. Az irodalomból ismert módszerek hátránya, hogy 3/3-hidroxi-5-én-szerkezeti részt tartalmazó szteroidokból kiindulva több lépésben, és a legjobb módszerek kombinációjával is legfeljebb 30%-os kitermeléssel lehetséges a 4-bróm-3-oxo-4,6-dién-szerkezeti részt tartalmazó szteroidok előállítása. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha 3/3-hidroxi-5-én-szerkezeti részt tartalmazó androsztán- vagy pregnánvázas szteroidokat tercier nitrogént tartalmazó dipoláros aprotikus oldószerben lítiumhalogenid és savmegkötő szervetlen bázikus anyagok jelenlétében emelt hőmérsékleten háromszoros mólfeleslegű brómmal reagáltatunk, akkor közvetlenül 4-bróm-3-oxo-4,6-dién-szerkezeti részt tartalmazó szteroidokhoz jutunk, az irodalomból ismert módszereknél lényegesen jobb kitermeléssel. Találmányunk tehát új eljárás androsztán- és pregnánvázas szteroidok I részképletű 4-bróm-3--oxo-4,6-dién-szerkezeti részének kialakítására, amelynek lényege, hogy egy II részképletű 30-hidroxi-5-én-szerkezeti részt tartalmazó androsztán- vagy pregnánvázas szteroidot tercier nitrogént tartalmazó dipoláros aprotikus oldószerben lítiumhalogenid és szervetlen bázikus savmegkötőszer jelenlétében emelt hőmérsékleten háromszoros mólfeleslegű brómmal reagáltatunk. reakciókeveréket további melegítés után szobahőmérsékletre lehűtjük, savas vízre öntjük, extraháljuk, az egyesített kivonatot mossuk, szárítjuk, adott esetben derítjük és szárazrapárolás után kris-5 tályosítjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 10 1. példa 3,44 g 17a-(2'-karboxi-etil)-30,17(3-dihidroxi-androszt-5-én-laktont 70 ml dimetilformamidban felol-15 dunk, majd 4,6 g lítiumbromidot és 2,4 g magnéziumoxidot adunk hozzá. A szuszpenziót keverés közben 110-115 C°-ra melegítjük, majd 10 perc alatt 5,1 g bróm 23 ml dimetilformamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 110—115C°-on másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Keverés közben 11,5 ml tömény sósav 160 ml vízzel készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez, majd 5 x 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos 25 kivonatot 4 x 300 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és 9 g II. aktivitású alumíniumoxiddal derítjük. A derített oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a nyersterméket metanolból kristályosítjuk. 2,56 g 4-bróm-androszta-4,6-30 -dién-17a-(2'-karboxi-etil)-17|3-ol-3-on-laktont kapunk. A kiindulási anyagként használt II részképletű 30-hidroxi-5-én-szerkezeti részt tartalmazó szteroidok D-gyűrűje olyan csoportokat tartalmazhat, 35 amelyek brómmal az adott reakciókörülmények kö- ^max zött nem reagálnak, például androsztánvázas vegyü- ''max letek esetében 17-es helyzetű aciloxicsoportot, oxocsoportot, 5- vagy 6-tagú spirolakton-gyűrűt, pregnánvázas vegyületek esetében például 17-es hely- 40 2. példa zetű hidroxil-, aciloxicsoportot és/vagy 2l-es helyzetű aciloxicsoportot stb., ezek célszerű megválasztása a szakember számára nem jelenthet nehézsé-Kitermelés: 61%. Olvadáspontja: 193-194 C° [a\l° = 101° (c= 1, kloroform). 302 nm (eM :22 000). 1780, 1670, 1615, 1550 cm-'. Oldószerként tercier nitrogént tartalmazó dipo- 45 láros aprotikus oldószert, célszerűen dimetilformamidot, dimetilacetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-formü-piperidint és hasonlókat használhatunk. Lítiumhalogenidként lítiumbromidot, -kloridot vagy -jodidot használhatunk, előnyösnek bizonyult 50 a lítiumbromid. Szervetlen bázikus savmegkötőszerként alkálivagy földalkálikarbonátot vagy az utóbbi oxidjait alkalmazhatjuk, például magnéziumoxidot, kalciumkarbonátot, lítiumkarbonátot stb. 55 A reakciót emelt hőmérsékleten végezzük, általában 80 és 150C° között, célszerűen 100 és 130 C° között. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási vegyület tercier nitro- 60 gént tartalmazó dipoláros aprotikus oldószerrel készült oldatához adjuk a lítiumhalogenidet és a savmegkötőszert, majd a kapott szuszpenziót felmelgítjük és keverés közben hozzácsepegtetjük a bróm előnyösen dimetilformamidos oldatát, majd a 6 $ 2,88 g 30-hidroxi-androszt-5-én-17-ont feloldunk 70 ml dimetilformamidban, majd 2,3 g lítiumkloridot és 4,4 g lítiumkarbonátot adunk hozzá. A szuszpenziót keverés közben 130—140C°-ra melegítjük, majd 10 perc alatt 5,1 g bróm 23 ml dimetilformamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegy 130-140 C° -on másfél órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük. 2,07 g 4-bróm-androszta-4,6-dién-3,17-diont kapunk. Kitermelés: 57%. Olvadáspontja: 197-198 C°. [aß0 = +186,2° (c= 1, kloroform) Ä„x : 300 nm (eM: 21 000). ^M : 1740, 1675, 1610, 1545 cm-1. 3. példa 3,32 g 30,170-dihidroxi-androszt-5-én-17-acetátot feloldunk 70 ml dimetilacetamidban, majd 4,6 g lítiumbromidot és 6 g kalciumkarbonátot adunk 2
