169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására
11 169234 12 C) lépés: 8-Metoxikarbonil-8-metilszulfonil-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-metilészter 3,84 g (0,091 mól) nátriumhidridnek megfelelő 5 mennyiségű 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót az ásványolaj eltávolítása érdekében petroléterrel mosunk. A szilárd maradékot 100 ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióba szobahőmérsékleten, nitrogén-atmosz- 10 férában 23,5 g (0,08 mól) 2-metilszulfonil-azelainsav-dimetilészter 60 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 10C°-ra hűtjük, és az oldathoz 15 30 g (0,096 mól) l-jód-4-acetoxi-nonánt adunk olyan ütemben, hogy az elegy ne melegedjék 35 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet 19 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, rhajd szűrjük, és az elkülönített 17,1 g nátriumjodidot 20 éterrel mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az oldatot vákuumban körülbelül 100 C°-on bepároljuk. Az olajos maradékot éter és híg vizes sósavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal 25 mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 37,7 g (98%) viszkózus, olajos 8-metoxikarbonil-8-metilszulfonil-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-metilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13): 5 = 2,0 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 30 3,65 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) és 4,9 (b, H) ppm. D) lépés: 8-Metilszulfonil-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-metilészter 35 36,7 g (0,077 mól) 8-metoxikarbonil-8-metilszulfonil-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-metilészter, 4,68 g (0,08 mól) nátriumklorid, 1 ml víz és 60 ml dimetilszulfoxid elegyét nitrogén-atmoszférában 5 órán át 185 C°-os fürdőn melegítjük. A kapott 40 elegyet vákuumban 100 C°-on bepároljuk, és az olajos maradékot vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 6 n sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vá- 45 kuumban bepároljuk. 31 g (95%) viszkózus, olajos 8-metilszulfonil-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-metilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDQ3): S = 2,0 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,63 (s, 3H) és 4,9 (b, H)ppm. 50 E) lépés: 8-Metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav 29,4 g (0,07 mól) 8-metilszulfonil-12-acetoxi-hep- 55 tadekánkarbonsav-metilészter, 70 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és 70 ml metanol elegyét 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vákuumban, körülbelül 100C°-on bepároljuk, és az olajos maradékot vízmben oldjuk. A 60 vizes oldatot éterrel extraháljuk, és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist 6 n vizes sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 65 100 C°-on bepároljuk. 23,6 g (93%) nyers, viszkózus, olajos terméket kapunk. A kapott nyers terméket 700 g szilikagélen (0,063 - 0,2 mm, gyártja: E* Merck., Darmstadt) kromatografáljuk, eluálószerként 90 : 15 :1 térfogatarányú benzol—dioxán—ecetsav elegyet használunk. 16,5 g (65%) tiszta, színtelen, viszkózus, olajos 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13): 5 = 2,82 (s, 3H), 2,82 (b, H), 3,63 (b, H) és 7,2 (s, 2H, kicserélhető protonok) ppm. pKa = 5,20 (vízben). Amennyiben a fenti eljárás C) lépésében kiindulási anyagként 2-metiltio-azelainsav-dimetilésztert használunk fel, végtermékként 8-metiltio-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13 ): 5 = 0,90 (3H, t), 2,07 (3H, s, I CH3S-) és 3,64 (1H, m, HCO-)ppm. I Amennyiben a fenti eljárás C) lépésében kiindulási anyagként 2-metilszulfinil-azelainsav-dimetilésztert használunk fel, végtermékként 8-metilszulfinil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat ' kapunk. Rf = 0,14 (szilikagél-vékonyrétegen 96 : 3 : 1 arányú kloroform-metanol-ecetsav eleggyel futtatva). 4. példa 8-Metilszulfinil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav előállítása 1,0 g (0,025 mól) nátriumhidroxid 80 ml vízzel készített oldatában 6,7 g (0,0202 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított 8-metiltio-12--hidroxi-heptadekánkarbonsavat oldunk. Az elegyhez 4,7 g (0,022 mól) nátrium-metaperjodátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át (17 óráig) szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet híg sósavoldattal megsavanyítjuk. Az olajos anyag formájában kivált savat éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 5,8 g sárga, viszkózus, olajos nyers terméket kapunk. A terméket 125 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Színtelen, viszkózus olajként 2,2 g tiszta 8-metilszulfinil-12-hidrpxi-heptadekánkarbonsavat kapunk, Rf = 0,14 (szilikagél-vékonyrétegen 96 : 3 : 1 arányú kloroform-metanol-ecetsav eleggyel futtatva). NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5=0,90 (3H, t), 2,50 (3H, s, I CH3SO-) és 3,64 (1H, m, HCO-)ppm. 5. példa 8-(2-Hidroxi-etilszulfonil)-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav előállítása 6,0 g (0,0165 mól) 8-(2-hidroxi-etiltio)-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav, 8 ml 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldat és 40 ml izopropanol elegyét 6
