169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására
\ 9 majd bepároljuk. 24,5g olajos maradékot kapunk, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként kloroformot használunk. 14,4 g tisztított 8-bróm-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-etilésztert kapunk. A sárga, olajos termék Rf-értéke 0,49 (szilikagél-vékonyrétegen kloroformmal futtatva). NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6=0,90 (3H,t), 2,03 (3H, s, CH3 CO-), 4,07 (1H, m, I . I HCBr), 4,13 (2H, q), 4,92 (1H, m, HCO-)ppm. F) lépés: 8-Metiltio-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav 3,7 g (0,16 mól) fém-nátrium 150 ml metanollal készített oldatába 7,7 g (0,16 mól) metilmerkaptári felvételéig metilmerkaptán-gázt vezetünk. Ezután az oldathoz 17,8 g (0,041 mól) 8-bróm-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-etilésztert adunk, és a reakcióeíegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 5,0 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a forralást további 1 órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük, 500 ml vízzel hígítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, a kivált olajos anyagot éterrel kivonjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az étert lepároljuk. Sárga, viszkózus olajként 12,5 g nyers terméket kapunk. A terméket tisztítás céljából 250 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Halványsárga, viszkózus olajként t 7,0 g (51 %) 8-metiltio-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai: (CDC13 ): 6 = 0,90 (3H,t), 2,07 (3H, s, CH3 S-) és 3,64 (1H, m, .1 HCO-) ppm. 2. példa 8-Metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav előállítása 3,0 g (0,009 mól), az 1. példában ismertetett módon előállított 8-metiltio-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav, 0,10 g ammónium-molibdát és 10 ml izopropanol elegyébe keverés és jeges hűtés közben 5 ml (0,044 mól) 30%-os, vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk olyan sebességgel, hogy az elegy ne melegedjék 20 C°-nál magasabb hőmérsékletre. Ezután a reakcióelegyet 16 órán át 25 C°-on keverjük. Az elegyet 75 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vájcuumban lepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 90 : 30 : 1 arányú benzol-dioxán- 60 -ecetsav elegyet használunk. 1,85 g (56%) sárga, viszkózus, olajos 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6 = 2,82, 3,63, 7,2 ppm. pKa = 5,20 (vízben). 65 10 3. példa 8-Metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekárikarbonsavelőállítása 5 A) lépés: 2-Metiltio-azelainsav-dimetilészter 13,5 g (0,25 mól) nátrium-metoxid 200 ml vízmentes metanollal készített oldatában 0C°-on, 10 gyors keverés közben metilmerkaptán-gázt vezetünk. A metilmerkaptán-gázt fölöslegben adagoljuk. A kapott, nátrium-metilmerkaptidot tartalmazó oldathoz 55,0 g (0,186 mól) 2-bróm-azelainsav-dimetilésztert adunk, majd az elegyet 5 órán át nitro-15 gén-atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éterrel hígítjuk, és az elegyet szűrjük. A szűrletet vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és desztilláljuk. 28,4 g 20 (58%) színtelen, folyékony 2-metiltio-azelainsav-dimetilésztert kapunk, fp.: 128-138 C°/0,2 Hgmm. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6=2,10 (s, 3H), 2,31 (t,2H), 3,20 (t, H), 3,63 (s, 3H) és 3,71 (s, 3H) ppm. B—1. lépés: 2-Metilszulfonil-azelainsav-dimetilészter 30 26,2 g (0,01 mól) 2-merkapto-azelainsav-dimetilészter, 0,3 g ammónium-molibdát katalizátor és 20 ml metanol elegyébe keverés és hűtés (kb. +10C°) közben 28 g 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot (kb. 0,25 mól hidrogénperoxid) csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 30C°-nál magasabb értekre. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. 26,2 g (89%) fehér, kristályos 2-metilszulfonil-azelainsav-dimetilésztert kapunk, op.: 47-48 C°. A termék mintáját éterből -10C°-on átkristályosítjuk. Színtelen, tűkristályos, analitikai tisztaságii, 50-50,5 C°-on olvadó terméket kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13): 6=3,0 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,72 (t, H) és 3,82 (s, 3H) ppm. B—2. lépés: l-Jód-4-acetoxi-nonán 35,3 g (0,16 mól), az 1. példa B-3. lépése szerint előállított r-klór-4-acetoxi-nonán, 120 g (0,8 mól) nátriumjodid és 350 ml aceton elegyét 10 órán át fény kizárásával keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, és az eltávolított nátriumkloridot acetonnal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és a kapott elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist híg vizes nátriumtioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 48,7 g (98%) színtelen, folyékony l-jód-4-acetoxi-rionánt kapunk. NMR-spéktrum sávjai (CDC13 ): 6=2,0 (s, 3H), 3,18 (t, 2H) és 4,98 (m, H) ppm. 5
