169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására
169234 di-terc-butil-malonátot csepegtetünk. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd az elegybe 30 perc alatt 49,80 g (0,21 mól) 7-bróm-heptánkarbonsav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 4,5 órán át 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 380 ml vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Olajos maradékként 70,78 g di-terc-butil-(6-etoxikarbonil-hexil)-malonátot kapunk. B) lépés: l-Klór-4-acetoxi-nonán B—1. lépés: l-Klór-4-nonanon 226,59 g (1,5 mól) amilbromidból és 36,48 g (1,5 mól) magnéziumból 100 ml éterben Grignard-reagenst készítünk, majd a Grignard-reagens oldatába 1 óra alatt, keverés közben 155,34 g (1,5 mól) 4-klór-butironitrilt csepegtetünk. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd 1000 g apróra zúzott jég és 750 ml tömény sósavoldat keverékébe öntjük. Az éteres fázist gyorsan eltávolítjuk és elöntjük. A vizes fázist 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A közbenső termékként képződött imin hidrolízist szenved, és a végtermék olajos formában kiválik. A reakcióelegyet lehűtjük, és az olajos terméket több részletben éterrel kivonjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot desztilláljuk. 69,0 g (26%) színtelen, olajos l-klór-4-nonanont kapunk, fp.: 115-117 C°/14 Hgmm. NMR-spektrum sávjai (CDC13): S = 0,90 (3H,t), 3,56 (2H, t, -CH2 Cl)ppm. B-2. lépés: l-Klór-4-nonanol 6,62 g (0,175 mól) nátrium-bórhidrid és 1,3 g nátriumhidroxid 310 ml etanollal készített oldatába keverés közben, 45-50C°-on lóra alatt 61,40g (0,349 mól) l-klór-4-nonanont csepegtetünk, majd az elegyet külső hűtés nélkül további 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a kivált olajat éterrel kivonjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Halványsárga, olajos maradékként 58,85 g l-klór-4-nonanolt kapunk. Infravörös spektrum jellemző sávja (hígítatlan minta): 3400 cm"1 B—3. lépés: l-Klór-4-acetoxi-nonán 111,99g (0,627 mól) l-klór-4-nonanol és 128,0 g (1,254 mól) ecetsavanhidrid elegyét 1,5 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az illékony anyagokat csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot desztilláljuk. 88,6 g (64%) színtelen, olajos l-klór-4-acetoxi-nonánt kapunk, fp.: 130-133 C°/14 Hgmm. NMR-spektrum sávjai 5 £CDC1,): 6 =0,89 (3H, t), 2,02 (3H, s, CH3COO-), 3,53 (2H, t, -CHa Cl) és 4,89 (1H, m) ppm. C) lépés: 2-(4-Acetoxi-nonil)-2-(6--etoxikarbonil-hexil)-malonsav-di-terc-10 -butilészter 5,05 g (0,21 mól) nátriumhidridnek megfelelő mennyiségű, 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 95 ml benzollal és 95 ml dimetilforma-15 middal készített elegyébe keverés közben, 30 perc alatt 69,70 g (0,187 mól) 2-(6-etoxikarbonil-hexil> -malonsav-di-terc-butilésztert csepegtetünk, és az elegyet további 2 órán át keverjük. Ezután az elegybe 30 perc alatt 46,35 g (0,21 mól) l-klór-4-20 -acetoxi-nonánt csepegtetünk, és az elegyet 42 órán át 100C°-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjükj 380 ml vízzel hígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 25 éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk. Olajos maradékként 104,12 g 2-(4-acetoxi-nonil)-2-(6-etoxikarbonil-30 -hexil)-malonsav-di-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 6=0,88 (3H, t), 1,45 (18H,s), 2,00 (3H, s, CH3COO-) és 4,12 (2H, q) ppm. 35 D) lépés: 8-Karboxi-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-etilészter 104,12 g (0,187 mól) 2-(4-acetoxi-nonil)-2-(6-etoxikarbonil-hexil)-malonsáv-di-terc-butilészter, 3,30 g 40 p-toluolszulfonsav-monohidrát és 330 ml toluol elegyét 9,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal alaposan mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökken-45 tett nyomáson lepároljuk. A kapott 74,9 g olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Tisztított 8-karboxi-12racetoxi-heptadekánkarbonsav-etilésztert kapunk. NMR-spektrum 50 sávjai (CDCI3): 6=0,88 (3H, t), 2,02 (3H, s, CH3COO-), 4,12 (2H,q) és 10,97 (1H, s, -COOH) ppm. E) lépés: 8-Bróm-12-acetoxi-55 -heptadekánkarbonsav-etilészter 31,5 g (0,079 mól) 8-karboxi-12-acetoxi-heptadekánkarbonsav-etilészter, 12,8 g (0,059 mól) higany(II)-oxid és 200 ml széntetraklorid elegyébe 60 szobahőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt 12,6 g (0,079 mól) brómot csepegtetünk. A kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük, híg vizes sósavoldattal, vízzel és telitett, vizes nátriumklorid-oldattal mos-65 suk. Az elegyet nátriumszulfát fölött szárítjuk, 4
