169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására
t 5 Az (I) általános képletű vegyületeket helyileg vagy szisztemikusan (például orálisan, rektálisan, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, aeroszolként vagy nyújtott hatást biztosító steril implantációs készítmény formájában) adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például steril, injektálható oldatokká vagy szuszpenziókká, orálisan adagolható tablettákká vagy kapszulákká, szublingválisan adagolható készítményekké vagy kúpokká alakíthatjuk. Az adagolás megkönnyítése és az egyenletes dozírozás biztosítása céljából a gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában hozzuk forgalomba. A „dózisegység" megjelölésen a humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazható, fizikailag különálló, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot és segédanyagokat tartalmazó, egyszerre beadható készítményeket értünk. A vizes vagy olajos hordozóanyagot tartalmazó folyékony készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 2—50 mg/ml lehet. A kisebb hatóanyagtartalmú kompozíciók alkalmazásakor szükségtelenül nagy mennyiségű hordozóanyagot kell a szervezetbe juttatnunk, míg a nagyobb hatóanyagtartalmú készítmények előállítása és stabilitásának biztosítása nehézségekbe ütközik. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek nagy mennyiségben is gazdaságosan állíthatók elő, e vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók állatgyógyászati célokra. Az. (I) általános képletű vegyületeket az egyik eljárásváltozat (a továbbiakban: a) eljárásváltozat) értelmében a következőképpen állítjuk elő: Az eljárás első két lépésében di-terc-butil-malonátot tetszés szerinti sorrendben valamely (II) általános képletű vegyülettel és valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben X halogénatomot jelent, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, és R2 jelentése a fenti. A reakciót nátriumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott (IV) általános képletű diszubsztituált malonészter-származékot - ahol R2 és R 3 jelentése a fenti — közömbös oldószerben, erős sav, például p-toluolszulforisav vagy kénsav jelenlétében hevítjük. A hevítés hatására a vegyületből izobutilén és széndioxid hasad le, és (V) általános képletű származék képződik - ahol R2 és R 3 jelentése a fenti. Az (V) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű végtermékek előállításának kulcsfontosságú közbenső termékei. A kapott (V) általános képletű vegyületeket ezután higany(II)-oxid jelenlétében brómmal kezeljük, és így a karboxil-csoportot brómatomra cseréljük. A kapott (VI) általános képletű brómvegyületeket - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - valamely, az alkil-láncon adott esetben a 2-es helyzetben hidroxil-szubsztituenst hordozó 1-4 szénatomos alkilmerkaptán alkálifémsójával reagáltatjuk, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R 2 és R3 jelentése a fenti — egy vagy két lépésben hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist például me-6 tanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében hajtjuk végre. Ekkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol n értéke 0, és R1 és R 2 5 jelentése a fenti. Kívánt esetben az így 'kapott vegyületeket a megfelelő szulfinil- vagy szulfonil-származékokká (n= 1 vagy 2) oxidálhatjuk. Az oxidációt híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatban nátrium-metaperjodáttal, vagy oldószer, például etanol, 10 izopropanol vagy ecetsav jelenlétében 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldattal végezhetjük. Egy további eljárásváltozat szerint, amelyet a következőkben b) eljárásváltozatnak nevezünk, 15 (VIII) általános képletű azelainsav-diészterekből indulunk ki - ahol R1 jelentése a fenti, és n értéke 0, 1 vagy 2. E vegyületeket lúgos körülmények között (IX) általános képletű halogénezett észterekkel reagáltatjuk - ahol R2 jelentése a fenti, X 20 halogénatomot jelent, és Ac rövidszénláncú alkanoil-csoportot képvisel-, a kapott (X) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R 2 , n és Ac jelentése azonos az előzőekben közöltekkel — hevítéssel dekarboxilezzük, a képződött (XI) általános 25 képletű vegyületeket -ahol R1 , R 2 , Ac és n jelentése azonos az előzőekben közöltekkel— egy vagy két lépésben hidrolizáljuk, és amennyiben a szintézis során olyan (I) általános képletű vegyületet kaptunk, ahol n értéke 0, ezt a vegyületet 30 kívánt esetben a megfelelő szulfinil- vagy szulfonil-származékká (n = 1 vagy 2) oxidáljuk. Gyógyászati szempontból sok esetben előnyösnek bizonyult, ha olyan (I) általános képletű ve-35 gyületeket alkalmazunk, amelyekben a hidroxil-csoportot hordozó szénatom kizárólag R vagy S konfigurációban fordul elő. A természetes prosztaglandinokban ez a szénatom kizárólag S konfigurációban fordul elő. Az aszimmetriacentrum inverziója 40 egyes esetekben a biológiai aktivitás specifikusságának nagymértékű fokozódását eredményezheti, rendszerint azonban az inverzió a biológiai aktivitás csökkenését vonja maga után. 45 Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek felhasználásával állíthatjuk elő A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 50 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 55 8-Metiltio-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav előállítása A) lépés': Di-terp-butil-(6-etoxikarbonil-60 -hexil)-malonát 5,05 g (0,21 mól) nátriumhidridnek megfelelő mennyiségű 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió 95 ml benzollal és 95 ml dimetilformamiddal 65 készített elegyébe 30 perc alatt 41,09 g (0,19 mól) 3
