169233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-tia-prosztaglandin-analógok előállítására
7 169233 8 vagy heterociklusos aminokat, így piperidint, pirrolidint, piridint, kinolint, diazabiciklo[2,2,2]oktánt vagy diazabiciklo[3,4,0]nonént, továbbá kvaterner ammómumhidroxidokat, így tetrametil-ammóniumhidroxidot vagy benzil-trietil-ammóniumhidroxidot 5 használhatunk fel. A bázikus katalizátor jelenléte különösen kedvező akkor, ha W helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki. Ha W helyén alkálifém-atomot tartalmazó 10 (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk,^ reakcióelegy amúgy is lúgos kémhatású lesz, és további mennyiségű bázikus katalizátor hozzáadására nincs szükség. A bázikus katalizátort természetesen oldószerként is felhasználhatjuk - ez első- 15 sorban a folyékony ammóniára vonatkozik. A reakciót -40 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakciókörülményektől függően 20 3 óra - 7 nap lehet. Hasonlóan reagáltathatjuk a W helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket a B helyén vinil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületekkel. 25 A W helyén alkálifématomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban részletesén ismertetett körülmények között reagáltathatjuk a B helyén 2-halogén-etil- vagy 2-(p-toluolszulfoniloxi)-etil-csoportot tartalmazó (VIII) ál talános képletű vegyületekkel. A reakciót előnyö sen közömbös oldószerben, célszerűen a korábban felsorolt oldószerekben hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen 0C° és 120C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a reakció körülményeitől függően 3 óra- 7 nap lehet. A (IV) általános képletű vegyületeket hidrolízissel alakíthatjuk át a megfelelő, R1 és R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó ~~(l) általános képletű vegyületekké. A (IV) általános képletű nitrilek (R5 = -CN) hidrolízisét előnyösen savas katalizátor, célszerűen kénsav vagy sósav jelenlétében végezzük, A reakciót — 10C° és 100 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegy et körülbelül 6 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd legföljebb 6 órán át forraljuk. A hidrolízist bázikus körülmények között is végrehajthatjuk. Bázikus katalizátorként előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot, vagy bázikus sókat, így nátrium- vagy kálium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót vízben vagy vizes alkoholokban, megnövelt hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy forráspontján), adott esetben autoklávban, atmoszférikusnál nagyobb nyomáson végezzük. Hasonló körülmények között hidrolizálhatjuk a. (IV) -általános képletű vegyületek körébe tartozó karbamoil- és karbazoil-származékokat is. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő terc-butilészterek (R1 = terc-butil-csoport) termolízisévej is előállíthatjuk. Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, míg a további szubsztituensek jelentése azonos a leírás bevezető részében közöltekkel. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R 3 hidrogénatomot" jelent, az (V) általános képletű vegyületek hidrolízisével is előállíthatjuk. A reakciót előnyösen vizes közegben, bázikus katalizátor, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxid, vagy bázikus só, így kálium- vagy nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót szobahőmérséklet és 140 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A hidrolízis során a vizes közeghez segédoldószert, például aprotikus dipoláros oldószert, így acetont, dimetilformamidot, acetonitrilt, dimetilszulfoxidot vagy tetrametilkarbamidot, vagy protonos oldószert, előnyösen alkoholt, célszerűen 1-4 szénatomos alkoholt, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy 2-butanolt is adhatunk. Meg kell jegyeznünk, hogy az ilyen típusú hidrolízis rendszerint a szubsztituált szénatom konfigurációjának inverziójával jár. így ha a-helyzetű szubsztituenst tartalmazó vegyületből indulunk ki, a reakció során rendszerint j3-helyzetű hidroxil-csoportot hordozó (I) általános képletű terméket kapunk. A fenti eljárással R2 helyén oxigénatomot - JO tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, ekkor előnyösen olyan (V) általán JS képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R6 két halogénatomot jelent. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, 35 amelyekben R1 és R 3 hidrogénatomot és R 2 oxigénatomot jelent, míg R4 jelentése azonos a leírás bevezető részében közöltekkel, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, azonban R2 helyén etiléndioxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű ve-40 gyületeket vagy azok észtereit hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist savas vagy adott esetben lúgos közegben, — 20 C° és 300 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük. Savas katalizátorként például sósavat, kén-45 savat, foszforsavat vagy hidrogénbromidot, továbbá szerves savakat, így oxálsavat, borkősavat vagy p-toluolszulfonsavat, míg bázikus katalizátorként előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot vagy nátrium- vagy kálium-karbonátot alkal-50 mázhatunk. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, étereket, így díoxánt vagy tetrahidrofuránt, amidokat, így dimetilformamidot, nitrileket, így acetonitrilt, szulfonokat, így tetrametilénszulfont, vagy a 55 felsorolt oldószerek - előnyösen vízzel képezett -elegyeit használhatjuk. Hasonlóan hidrolizálhatjuk azokat az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületeket, amelyekben R1 jelentése azonos a leírás bevezető 60 részében közöltekkel, R3 hidrogénatomot jelent, R2 oxigénatomot jelent, és R 4 jelentése egy olyan, egyébként a leírás bevezető részében definiált R4 csoport, amelyben 1-4 szénatomos alkanoiloxivagy tetrahidropiraniloxi-csoport van a hidroxil-65 -csoport helyén. Végtermékként itt is olyan (I) 4
