169233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-tia-prosztaglandin-analógok előállítására
9 169233 10 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 és R 3 hidrogénatomot és R 2 oxigénatomot jelent, míg R4 jelentése azonos a leírás bevezető részében közöltekkel. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) 5 általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert észterezési módszerekkel a megfelelő, R1 helyén 1-4 szénatomos egyenesláncú alkil-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az R1 helyén 1—4 szénatomos egyenes- 10 láncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, elszappanosítással alakíthatjuk át a megfelelő szabad karbonsavakká. Miként már korábban közöltük, az (I) általános 15 képletű vegyületek legalább két aszimmetria-centrumot tartalmaznak. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek rendszerint több sztereóizomer elegyként, azaz racemátok vagy racemát-ele. gyek formájában képződnek. Minthogy az egyes 20 racemátok egymással diasztereomer párokat képeznek, fizikai tulajdonságaik eltérése alapján elkülöníthetők egymástól. A racemátok elkülönítését például oldószeres átkristályosítással, desztillációs módszerekkel, előnyösen azonban kromatográfiás 25 módszerekkel végezhetjük, ez utóbbi esetben egyaránt alkalmazhatjuk az adszorpciós és megosztásos kromatográfiás módszereket. E módszereket egymással kombinálhatjuk. Ha az elválasztást oldószeres átkristályosítással végezzük, az (I) általános 30 képletű vegyületek helyett azok jól kristályosodó származékaiból is kiindulhatunk. A racemátok önmagukban ismert módszerekkel választhatók szét a megfelelő optikailag aktív izomerekre. Az izomerek elválasztását előnyösen ké- 35 miai módszerekkel végezzük. E módszerek szerint a racém elegyből valamely optikailag aktív reagens segítségével diasztereomer vegyületpárt képezünk. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket például optikailag aktív 40 bázisokkal, így optikailag aktív aminokkal, például kininnel, cinchonidinnel, brucinnal, cinchoninnal, hidroxihidrindaminnal, morfinnal, 1-fenil-etilaminnal, 1-naftil-etilaminnal, fenil-oxi-naftil-metilaminnal, kinidinnel, sztrichninnel, vagy bázikus 45 aminosavakkal, például lizinnel, argininnal vagy aminosav-észterekkel képezett sóikká alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív alkoholokkal, például bor- 50 neollal, mentollal vagy 2-oktanollal észterezzük. A kapott diasztereomer sók, illetve észterek eltérő oldhatóságuk alapján szelektív kristályosítással elkülöníthetők egymástól. A kapott termékből ez' után felszabadíthatjuk az optikailag aktív (I) álta- 55 lános képletű vegyületet. Az (I) általános képletű hidroxisavakat vagy hidroxi-észtereket (R2 = H,OH, .R3 = H, R2 = H.OH, R3 = OH, R2 =0, R 3 = OH) optikailag aktív savval, így (+)• va 8 v (-)-borkősawal, dibenzoil-(+> vagy 60 -(-)-borkősavval, diacetil-(+)- vagy -(-)-borkősawal, kámforsavval, 0-kámforszulfonsavval, (+)- vagy (-)-mandulasavval, (+)- vagy (-)-almasawal, (+)vagy (-)-2-fenil-vaj savval, (H-)-dinitro-difén savval vagy (+)- vagy (-)-tejsavval képezett diasztereomer 65 észter-párokká alakíthatjuk, amelyek eltérő oldhatósági viszonyaik következtében könnyen elkülöníthetők egymástól. Ezután az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket a tiszta diasztereomerek elszappanosításával szabadítjuk fel. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az (I) általános képletű hidroxi-vegyületeket először ftálsav- vagy borostyánkősav-anhidriddel reagáltatjuk, majd az így képződött savanyú ftálsav- vagy borostyánkősav-észtereket reagáltatjuk a fent felsorolt optikailag aktív bázisokkal. A képződött diasztereomer sókat elkülönítjük egymástól, majd felszabadítjuk a tiszta enantiomereket. Az (I) általános képletű ketosavakat vagy ketoésztereket (R2 = O) optikailag aktív keton-reagensekkel, például mentilhidrazinnal vagy mentilszemikarbaziddal reagáltathatjuk, és a kapott diasztereomer hidrazon-, illetve szemikarbazon-párból elkülönítjük az egyes optikailag aktív izomereket. A reacemátok, illetve racemát-elegyek elkülönítését előnyösen kromatográfiás módszerekkel végezzük. A tiszta enantiomerek elkülönítésére optikailag aktív hordozóanyagokat (például borkősavat, keményítőt, nádcukrot, cellulózt vagy acetilezett cellulózt) és optikailag inaktív és/vagy optikailag aktív eluálószereket alkalmazhatunk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy optikailag inaktív adszorbenst (például kovasavgélt vagy, alumíniumoxidot) használunk, és~a futtatást optikailag aktív anyaggal végezzük. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív enzimes reakcióval is elkülöníthetjük egymástól, így például az (I) általános képletű racémsavakat (R1 = H) oxidázokkal vagy adott esetben dekarboxilázokkal reagáltathatjuk, amelyek az egyik optikai izomert oxidáció vagy dekarboxilezés útján elbontják, míg a másik optikai izomer változatlan formában marad vissza. Az átalakított savszármazékokból álló racém elegyek kezelésére hidrolázokat is felhasználhatunk. így például az (I) általános képletű savak észtereit vagy ámidjait hidrolázokkal kezelhetjük, amelyek az egyik enantiomert szelektíven elszappanosítják, míg a másik enantiomer változatlan állapotban marad vissza. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket természetesen optikailag aktív kiindulási anyagokból is előállíthatjuk. I A D helyén -CH=C-(CH2 ) 6 -COOR' csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és W helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek reakciójával kapott termékekben a -(CH2)6-H-COOR' csoport rendszerint transz-helyzetű az -S—R4 csoporthoz viszonyítva, azaz ha az alkiltio-csoport |3-konfigurációban kapcsolódik a gyűrűhöz, az w-karboxil- vagy co-karbalkoxi-csoport a-helyzetű, és viszont. Megfelelő reakciókörülményekkel biztosíthatjuk azt, hogy az (I) általános képletű vegyületekbe utólag bevezetett további aszimmetria-centrumok túlnyomórészt egy előre meghatározott konfigurációval rendelkezzenek. Az (I) általános képletű új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félig szilárd hordozóanyagokkal elegyítve ' humán- vagy állatgyógyászati készítmé-5
