169233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13-tia-prosztaglandin-analógok előállítására
5 169233 6 Rf hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelenthet. A hidroxil-csoport a- vagy j3-helyzetben kapcsolódhat az öttagú gyűrűhöz. Az R4 csoport előnyös jelentései közül a következőket soroljuk fel: propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- vagy nonil-csoport, 2,2-dimetil-propil-, 3,3-dimetil-butil-, 4,4-dimetil-pentil-, 5,5-dimetil-hexil-, 6,6-dimetil-heptil-, izopropil-, izobutil-, izopentil-, izohexil-, izoheptil-, izooktil-, 2-butil-, 2-pentil-, 2-hexil-, 2-héptil-, 2-oktil-, 3,3-dimetil-pentil-, 3,3-dimetil-hexil- vagy 3,3-dimetil-heptil-csoport, 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-pentil-, 2-hidroxi-hexil-, 2-hidroxi-heptil-, 2-hidroxi-oktil-, 2-hidroxi-6,6-dimetilrheptil-, 2-hidroxi-2--metil-heptil- és 2-hidroxi-nonil-csoport, továbbá 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 5-fenil-pentil-, 6-fenil-hexil-, 2-(p-tolil)-etil-, 3-(p-tolil)-propil- és 4-(p-tolil)-butil-csoport. Miként már említettük, az R4 csoportban az alkil-lánchoz kapcsolódó szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek. D egyenesláncú co-karboxi-l-oktenilén-(l,2- vagy o)-alkoxikarbonil-l-oktenilén-(l ,2)-csoportot, például 8-karboxi- vagy 8-etoxikarbonil-l-oktenilén-(l,2)-csoportot jelenthet. W alkálifématomként előnyösen nátrium- vagy káliumatomot képviselhet. A következőkben a találmány szerinti egyes eljárásváltozatok során felhasznált kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például 2-bróm-2-ciklopentenonból önmagában ismert módon, etanolos reakcióval a megfelelő dietil-acetált állíthatjuk elő, amelyet éteres közegben, lítium jelenlétében a (/CH3 0/3P) 2 CuJ képletű vegyülettel reagáltatunk, és a kapott szerves rézvegyületet például co-terc-butoxikarbonil-hexiljodiddal reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót előnyösen —50 C° és +5 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen -30 C° és -10 C° közötti hőmérsékleten, közömbös gáz (például argon) atmoszférában végezzük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy ciklopentanon-2--karbonsav-etilésztert önmagában ismert módon, alkálifém-alkoholát, például nátrium-etilát jelenlétében w-alkoxikarbonil- vagy w-cianoalkil-bromidokkal vagy -jodidokkal reagáltatunk, a kapott terméket közömbös oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénben, például széntetrakloridban brómmal kezeljük, és a brómozott terméket kénsavvá) reagáltatjuk. E reakció során - eddig még nem tisztázott mechanizmus szerint - (II) általános képletű vegyületek alakulnak ki. A (III) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon [például a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, IX. kötet, 3. és következő oldalak (Stuttgart, J955) szakkönyvben leírt eljárással) állíthatók elő. Előnyösen a (III) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban WS-helyén reakcióképes atomot vagy csoportot (például halogénatomot, célszerűen brómatomot) tartalmazó vegyületekből indulunk ki, és ezeket alkálifém-hidrogénszulfiddal, célszerűen káliumvagy nátrium-hidrogénszulfiddal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, előnyösen alkoholban, így metanolban, etanolban vagy izopropanolban, adott esetben víz jelenlétében, vagy aprotikus dipoláros oldószerben, például acetonban, 5 dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, tetrametilkarbamidban, hexametilfoszforsav-triamidban, tetrahidrotiofén-S,S-dioxidban, etilénkarbonátban vagy propilénkarbonátban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében hajtjuk végre. Ha a reakcióelegyet savas 10 körülmények között dolgozzuk fel, általában a (III) általános képletű szabad tiolokhoz (W = H) jutunk, amelyeket bázissal, előnyösen alkálifém-hidroxiddal, célszerűen nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal reagáltatva a megfelelő (III) ál-15 talános képletű alkálifém-tiolátokká alakíthatunk. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-hidroxi-alkántiolokat előnyösen a megfelelő 1,2-epoxi-alkánok és kénhidrogén reakciójával állítjuk elő, bázikus katalizátor jelenlétében. 20 A (IV) általános képletű vegyületek a (II) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban D "I helyén -CH=C-(CH2) 6 -R 5 csoportot tartalmazó vegyületekből állíthatók elő. Ez utóbbi vegyüle-25 tekét a (II) általános képletű vegyületek előállításánál közölt módszerekkel alakíthatjuk ki. A (IV) általános képletű nitrileket (Rs = -CN) önmagában ismert módon úgy. állíthatjuk elő, hogy például 2-oxo-ciklopentán-karbonsav-etilésztert előnyösen 30 oldószerben, bázis jelenlétében cojód-hexilnitrillel reagáltatunk, a terméket brómmal reagáltatjuk, a kapott vegyületet kénsawal kezeljük, majd (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (IV) általános képletű karbamoil-származékokat (R5 =-CONH 2 ) a 35 fentihez hasonló ismert módszerrel úgy állíthatjuk elő, hogy például 2-oxo-ciklopentil-karbonsav-etilésztert co-jód-heptánsavamiddal reagáltatunk, előnyösen oldószer és bázis jelenlétében, a kapott terméket brómmal reagáltatjuk, majd kénsawal ke-40 zeljük, és végül egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy 2-(w-karboxi-hexil)-2-ciklopentenont kénhidrogénnel rea-45 gáltatunk. A (II) általános képletű vegyületeket rendszerint bázikus katalizátor jelenlétében, megfelelő oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy etanolban reagáltatjuk a (III) általános kép-5" létű vegyületekkel. A reakcióhoz oldószerként a. felsoroltakon kívül szénhidrogéneket, például benzolt vagy toluoft, továbbá vizet vagy folyékony ammóniát is felhasználhatunk. A reakciót adott esetben oldószer nélkül is végrehajthatjuk. 55 A reakcióban bázikus katalizátorként előnyösen fémhidroxidokat, célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, alkálifém-alkoholátokat, így nátriummetoxidot, nátriumetoxidot vagy kálium-60 -teyc-butoxidot, bázikus sókat, előnyösen karbonátokat vagy acetátokat, így káliumkarbonátot vagy nátriumacetátot, ammóniát, aminokat, így trimetilamint, trietilamint, izopropilamint, terc-butilamint vagy etiléndiamint, aliciklusos aminokat, így ciklo-55 hexilamint, diciklohexilamint vagy dimetilanilint, 3
