169224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aralkilaminoalkil)-aralkoxibenzilalkoholok előállítására
3 169224 4 közvetlenül pl. egy patkány kaudális artériájába vagy egy kutya femorális artériájába bevezetett katéter útján vagy közvetett módon patkányfarok-sfigmomanometriás úton és egy átviteli műszeren keresztül regisztrálható. A vérnyomást a hatóanyag beadása előtt és után Hgmm-ben határozzuk meg. így pl. a d,l-eritro-a-[l-(3,3,-difenilpropilamino)-etil]-p-(m-klórbenziloxi)-benzilalkohol, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy tipikus képviselője, előnyösen hidrokloridja és különösen jobbraforgató antipódja alakjában a nevezett, magas vérnyomású patkányoknál 5 mg/kg/nap vagy ez alatti dózis-mennyiségben és a beadás után legföljebb 24 órával nagyon hatásos. Az antihipertenzitív módon hatásos dózisok -ellentétben azokkal az antihipertenzitív szerekkel, melyek adrenergiás neuronblokád útján hatnak - csak kevéssé károsítják a szimpatikus idegműködést. Ez elroncsolt gerincvelőjű patkányok gerinci idegpályái elektromos ingerlése útján bekövetkező nyomásváltozások mérése alapján megállapítható. Nevezett vegyület különbözik bizonyos olyan centrálisán ható antihipertenzitív szerektől is, amelyek szedációt idéznek elő. Ezen túlmenően nevezett d- vagy dj-hidroklorid az agyvelő-kateholaminok kicsapódását sem idézi elő, mint ezt a centrálisán ható szerek teszik, mindemellett a perifériás szövetekben, mint a szívben kicsapódást okoz. Nem állapítható meg ezenkívül majmok esetében hipotenzív dózisoknál szedáció sem, amint ez az a-metil-dopa esetében történik. A nevezett vegyület balraforgató hidrokloridja patkányoknál jobban csökkenti a pulzust, mint a vérnyomást és ebben különbözik antipódjától. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezért antihipertenzív vagy bradikardiát előidéző szerekként, pl. primer vagy szekunder magas vérnyomás, Ül. angina pectoris kezelésére használhatók. Alkalmazhatók ezenkívül egyéb, értékes, különösen farmakológiailag hatásos vegyületek vagy készítmények előállítására is. Előnyösen használhatók azon I általános képletű vegyületek, melyekben Ari, Ar2 és Ar 3 szubszti- tuensek jelentése fenil-, (rövidszénláncú alkil)q-fenil-, (rövidszénláncú alkoxi)q-fenil-, (halogén)q-fenilvagy trifluormetil-fenilcsoport, Ph jelentése 1,3-vágy 1,4-feniléncsoport, n jelentése 0-tól 4-ig terjedő szám, m és p jelentése 1-től 4-ig terjedő szám és q jelentése 1-től 5-ig terjedő szám, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sói. Különösen kiemelendők azon II általános képletű vegyületek, melyekben R és R' jelentése hidrogénatom, metil-, metoxicsoport, fluor-, klór-, brómatom vagy trifluormetil csoport, és m, n valamint p jelentése 1 vagy 2, úgyszintén e vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sói, különösen a hipotenzív hatású racém- vagy jobbraforgató vegyületek. Előnyösek továbbá azon II általános képletű vegyületek, melyekben R, m, n és p jelentése az előző bekezdés szerinti és R' jelentése hidrogénatom, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sói. Különösen előnyösek azon II általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése előnyösen hidrogénatom, méta- vagy pára helyzetű metil- vagy metoxicsoport, fluor-, klóratom vagy trifluormetil 5 csoport, m és n jelentése 1, és p jelentése 2, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sói, különösen hipotenzív hatású eritro racemátok vagy jobbraforgató vegyületek. 10 A találmány szerinti új vegyületekhez hasonló szerkezetfleket ismertet az 1111 642 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is-15 mert módszerekkel, pl. úgy állíthatók elő, hogy a) valamely III általános képletű karbonilvegyületet -mely képletben X és Y szubsztituensek közül az egyiknek vagy mindkettőnek jelentése1 20 oxigénatom, a másiknak jelentése pedig egy hidrogénatom és egy hidroxilcsoport vagy két hidrogénatom — redukálunk. A III általános képletű ketonok és/vagy amidok redukcióját önmagukban ismert módszerekkel vé-25 gezzük. így a ketonokat pl. katalitikusan aktivált vagy naszcens hidrogénnel végzett hidrogénezéssel - pl. platina- vagy nikkel katalizátorok jelenlétében hidrogénnel, vagy elektrolitikus úton előállított hidrogénnel, vagy rövidszénláncú alkoholokkal reagál-30 tátott alkálifémekkel, vagy Merrwein-Ponndorf-Verley szerint, vagy rövidszénláncú alkanolokkal, pl. izopropanollal és a megfelelő alumíniumalkanoláttal, pl. alumíniumizopropiláttal - redukáljuk. A ketonokat vagy amidokat előnyösen redukálószerek-35 kel - mint egyszerű vagy komplex könnyűfémhidridekkel, pl. boránokkal vagy alumíniumhidriddel, különösen alkálifémbórhidridekkel, pl. lítiumalumíniumhidriddel, nátriumhidriddel vagy lítiumvagy nátrium-tri-(rövidszénláncú)-alkoxi- vagy -bisz-40 -alkoxi-alkoxi-alumíniumhidridekkel, mint lítium-tri-terc-butoxi- vagy nátrium-bisz-(2-metoxietoxi)-alumínium-hidriddel - redukáljuk. A III általános képletű vegyületek redukciója, ha X jelentése oxigénatom, túlnyomórészt eritro-vegyületek képződésé-45 hez vezet. A kiindulási anyagok előállítása önmagában ismert módon, előnyösen a kiviteli példákban leírt módon történhet. így pl. a III általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 50 fenolátokat, pl. az HO-Ph-CX-CH(Cn H 2 n+ ! )-NH-CY-Cp _ j H2p _ 2 -CH( Ar 2 Ar 3 ) 55 általános képletű fenolok alkálifém, így nátriumvagy káliumsóját Ar,-Cm H 2m -OH 60 általános képletű alkoholok reakcióképes észtereivel reagáltatjuk. E reakcióképes észterek erős szervetlen- vagy szerves savak, előnyösen hidrogénhalogenidek, pl. sósav, hidrogénbromid vagy hidrogénjodid vagy alkánszulfonsavak vagy benzolszul-65 fonsavak, pl. metán-, p-toluol- vagy m-brómbenzol-2
