169200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

169200 11 12 N-[4-íí3-N'-metil-N'-2-piridilureidoetil> . -benzolszulfonil]-N'-(biciklo[2,2,l ]hept-2-il-metil)-karbamid, olvadáspontja: 172-174 C°, (etanol-dimetilfenil elegyéből kristályosítva), N-[4-(/3-N'-metil-N'-2-piridüureidoetil> -benzolszulfonil]-N'-ciklohex-3-enil-metil-karbamid, olvadáspontja: 146-148 C° (etanol-víz elegyéből kristályosítva), N-[4-()3-<N'-benztiazol-2-il-N'-metilureido>-etil)-benzolszulfonil]-N'--biciklo[2,2,l]hept-2-il-metil)-karbamid, olvadáspontja: 147-149 C°, (etanol-víz elegyéből kristályosítva). 3. példa N-[4-/j3-(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid 5 g

N-[4-/ß-(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-tiokarbamidot (amelyet 4 - [ ß -(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil]-benzolszulfonamidból és ciklohexilmustárolajból acetonos oldatban káliumkarbonát jelenlétében állítunk elő és olvadáspontja metanolból kristályosítva 143-145 C°) 50 ml nátriumhidroxidban feloldunk. A lúgos oldathoz 5 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá és 15 percig gőzfürdőn melegítjük. Lehűtés után az oldatot megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk és etanol-dimetilformamid oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az így kapott N-[4-- / ß -(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid olvadáspontja 167-169 C° 4. példa N-[4-/|3-(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 2,38 g N-[4-/j3-(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-tiokarbamidot 100 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 3 g higanyoxidot és egy spatulahegynyi káliumkarbonátot adunk hozzá és egyidejűleg körülbelül 40 C° -ra történő felmelegítés közben 6 óra hosszat reagáltatjuk. A képződött higanyszulfidot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az N-[4-/0-(N'-metil-N'-2-piridil-ureido)-etil/-benzolszulfonilj-N'-ciklohexil-izokarbamid-metiléterhez, jutunk, szívós gyanta alakjában, amely dörzsölésre kikristályosodik. A termék olvadáspontja izopropanolos átkristályosítás után 117—118 C°. Az így kapott N-[4-/0-(N'-metil-N'-2-piridil-ureid o ) -e til / - benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-izokarbamid-metiléter egy kisebb mintájára koncentrált sósavat öntünk. A sósavas keveréket gőzfürdőn melegítjük, vízzel felhígítjuk, híg ammóniával meglúgosítjuk és szűrjük. Ha a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, akkor végül csapadék alakjában N-[4-//3-(N'-metil-N'- 2 - p ir i d il -ureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamidhoz jutunk, amelynek olvadáspontja dimetilformamid-etanol elegyből történő átkristályo-5 sítás után 167-169 C°. 5. példa 10 N-[4-(j3-N'-metil-N'-2-pmdil-ureidoetil> -benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 3,25 g N-[4-(ß-ammometü)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamidot kevés dimetilformamidban 15 oldunk és

1 g piridint adunk hozzá. A keverékhez 1,8 g N-metil-N-2-piridil-karbamidsavkloridot adagolunk, rövid ideig gőzfürdőn melegítjük, lehűlés után vizet adunk hozzá és gyengén megsavanyítjuk. 20 A kivált N-[4-(j3-N'-metü-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamidot etanol-dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 167-169 C°. Analóg módon állítható elő az előbbi vegyület, ha acilezőszerként 25 N-metil-2-piridil-karbamidsav-fenilésztert alkalmazunk. 6. példa 30 N-[4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfo-35 kloridból nátriumszulfittal történő redukció útján előállított 3,2 g 4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfinsavat és 1,6 g N-ciklohexil-N'-hidroxi-karbamidot 40 ml dioxánban szuszpendálunk, majd keverés közben 1 ml tionilkloridnak 10 ml dioxán-40 ban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet végül 2 óra hosszat 60C°-on melegítjük, lehűlni hagyjuk, vizet adunk hozzá és a kivált terméket leszívatjuk. 45 Akapott N-[-(4-(3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamidot ammónia hozzáadásával feloldjuk és ismét kicsapjuk, a terméket etanol-dimetilformamid elegyéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 167-169 C°. 7. példa N.[4.(ß-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-5 5 -benzolszulfonil ]-N'-ciklohexilkarb amid 1,7 g ciklohexilkarbamidhoz 20 ml piridinben 4 - (|3-N'-metil-N'-piridil-ureidoetil)-benzolszulfinsavból tionilkloriddal előállított 3,4 g 4-(0-N'-metil-N'-piri-60 dilureidoetil)-benzol-szulfinsavkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet végül jeges vízre öntjük és híg ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot híg ammóniával kezeljük, az oldhatatlan 65 részt elválasztjuk, kevés formamidban feloldjuk és 6