169200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 169200 14 ehhez az oldathoz keverés közben vizes alkálipermanganát oldatot adunk, amíg a permanganát színe tartósan megmarad. A reakcióelegyet ezután nátriumhidrogénszulfit hozzáadásával színtelenítjük, a kivált mangándioxidot leszívatjuk, a szűrlethez vizet és híg ecetsavat adunk hozzá. A kivált N-[4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfbnil]-N'-ciklohexilkarbamidot etanol-dimetilforrnamid elegyével átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 167-169 C°. 8. példa 2^8 g N-[4-/j3-(N'-metil-N'-2-piridilureido)-etil/-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-tiokarbamidot [amelyet 4-[j3-(N'-metil-N'-2-piridilureido)-etil]-benzolszulfonamidból és ciklohexil-izocianátból állítunk elő, olvadáspontja 143-145 C°], 50 ml dioxánban és 50 ml 2 n nátriumhidroxidban oldunk, majd 1,3 g higanyoxíd hozzáadása után 5 óra hosszat 40C°-on keverjük. A közben képződött higanyszulfidot leszívatjuk, a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, és a kivált N'-[4-//3-(N'-metil-N'-2-piridilureido)-etil/-benzolszulfonil J-N'-ciklohexilkarbamid csapadékot leszívatás után dimetilformamid-etanol elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 167-169°. 9. példa N-[4-(|3-N'-nietil-N'-2-piridilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid 2,8 g ciklohexilkarbamidot 50 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1 g 50%-os nátriumhidridet adunk, majd 3 óra hosszat 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez végül 50 ml benzolban 3,4 g 4-(j3-N'-metil-N'-2-piridilureidoetil)-benzolszulfokloridot adagolunk és 3 óra hosszat 80C°-ra keverjük. Lehűtés után a benzolos fázist vízzel többször extraháljuk és az egyesített kivonatokat híg ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált N-[4-(/3-N'-metil-N'-2-piridilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-(N'-(4-metilciklohexil)-karbamidot etanol-dimetilformamidból átkristályosítjuk, a termék olvadáspontja 185-187 C°. mázza, kb. 5 ml vizet adunk hozzá és rövid ideig gőzfürdőn felmelegítjük. A reakcióelegyet végül bepároljuk, a maradékot ammóniával ismét kicsapjuk, majd etanol-dimetilformamid elegyéből átkristályo-5 sítjuk. A kapott N-[4-(0-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-b enzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid olvadáspontja 167-169 C°. 10 11. példa N - f 4 - (0 -N'-metil-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid nátriumsóját 2,3 g N-[4-15 -(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamidot kevés dioxánban szuszpendálunk, majd 2,5 ml 2 n nátriummetilát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet rövid ideig állni hagyjuk, állás után a teljes kicsapás céljából étert 20 adunk hozzá, végül leszívatjuk és szárítjuk. 228—234 C° között bomlás és részleges megolvadás közben a termék egy másik szilárd anyaggá alakul át. A kiviteli példákban kiindulóanyagként alkalma-25 zott alkilamino-csoporttal helyettesített heterociklusos vegyületek előállítása például a következő szakirodalmi forrásokból ismeretes: 2-metilamino- Bergstrom F. W., Sturp H. G. 30 -piridin és Tracy H. W. J. Org. Chem. 11, 239 (1946) 4,6-dimetil-2- Brown D. J. és Harper J. S. -metilamino- J. Chem. Soc. 1963, 1276 pirimidin 35 2-metilamino- Goetz-Luthy N., Bergstrom F. W. -kinolin Mosher H. S. 2-propilamino- Mosher H. S. -kinolin J. Am. Chem. Soc. 71 1109 (1949) 4-metil-2- Work T. S. 40 -metilamino- J. Chem. S«ap. 1942, 429 -kinolin 2-metilamino- Van Allen J. A. és Reynolds G. A. -benzoxazol J. Heterocycl. Chem. 1968, 471 2-metilamino- Hunter 45 -benztiazol J. Chem. Soc. 1926, 1394. 2954 S zabadal fi li igénypo n to k: 50 1. Eljárás az I általános képletű benzolszulfonil-karbamidok és azok sói előállítására, - ahol 10. példa N-[4-(|3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-karbamid 60 2,4 g N-[4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexil-tiokarbamidot és 1,04 g diciklohexilkarbodiimidet 20 ml dioxánban emelt hőmérsékleten feloldunk és több napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált diciklohexil-tiokarbamidot leszívatjuk és a szűrlethez, amely az N-[4-(j3-N'-metil-N'-2-piridil-ureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-karbodiimidet feloldott állapotban tártai- 6S X szubsztituens adott esetben egy vagy két metilcsoporttal helyettesített kinolil-, piridil-, piri-55 midii-, benztiazolil- vagy benzoxazolil-csoport, R szubsztituens' 1—3 szénatomos alkilcsoport, R1 szubsztituens 3—6 szénatomos alkilcsoport, 5—9 szénatomos cikloalkil-, alkilcikloalkil-, cikloalkililalkil- cikloalkenil- vagy alkilcikloalkenil-csoport, ciklohexenilmetil-, klórciklohexil-, bicikloheptenilmetil-, bicikloheptilmetil-, bicikloheptenil-, bicikloheptil-, triciklo[2,2,l,02,6 ]hept-3-il-, adamantil- vagy benzilcsoport —, azzal jellemezve, hogy 7
