169200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonilkarbamidok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 169200 6 III vegyület N-[4-(j3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklopentilkarbamid Vegyület 1 3 6 24 48 2 I 45 41 44 40 17 0 II 43 35 29 49 18 0 III 23 12 25 31 19 0 15 A találmány szerinti benzolszulfonkarbamidok előnyösen alkalmazhatók vércukorcsökkentő hatású és a diabetes mellitus kezelésére alkalmas, szájon át ?.c beadható készítmények előállítására, amelyekben a hatóanyagot szabad alakban, sóik alakjában, illetve olyan anyagok jelenlétében alkalmazzuk, amelyek a hatóanyagból sóképzésre alkalmasak. A sóképzéshez felhasználhatók például lúgos szerek, mint alkáli- ?i fém- vagy alkáliföldfémhidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok. A gyógyászati készítmények közül előnyösen a tabletták jönnek számításba, amelyek a találmány 5<> szerinti hatóanyagokon kívül a szokásos vivő- és segédanyokat, mint talkumot, keményítőt, tejcukrot, tragantot vagy magnéziumsztearátot tartalmaznak. 35 A találmány szerinti benzolszulfonilkarbamidot hatóanyagként tartalmazó készítmények például a tabletták vagy por alakú készítmények adalékanyagokkal vagy azok nélkül is célszerűen adagolásra alkalmas alakba hozhatók. A dózist ilyen 40 készítményeknél úgy állítjuk be, hogy megfeleljen az alkalmazott benzolszulfonilkarbamid hatásosságának és a kiváltani kívánt hatásnak. A hatóanyag dózisa célszerűen egy adagolási egységre számítva célszerűen körülbelül 1 — 100 mg, előnyösen 45 5-20 mg, azonban efeletti vagy ezalatti dózisegységek is alkalmazhatók, amelyeket beadás előtt adott esetben megosztunk vagy azokból egyszerre több adagot alkalmazunk. 50 A találmány szerint előállított szulfonilkarbamidok önmagukban, de más perorális cukorbaj ellen használható gyógyszerrel együtt is alkalmazhatók a diabetes mellitus kezelésére. Ilyen hatóanyagokként nem csupán a vércukorcsökkentő szül- 55 fonilkarbamidok jönnek számításba, hanem más kémiai szerkezetű vegyületek, mint például a biguanidok, főként a feniletil-biguanid vagy a dimetil-biguanid. 60 A következő példákban a találmány szerinti szulfonilkarbamidok szintézisére alkalmazható számos eljárásváltozat közül néhányat mutatunk be. A bemutatott kiviteli példákkal azonban a találmány oltalmi körét nem kívánjuk korlátozni. 65 1. példa N-[4-03-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetíl)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid a) 4-()3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonamid 76,5 g 2-metilaminokinolint 600 ml vízmentes benzolban felveszünk, 39,5 g piridint adunk hozzá, majd jéggel történő hűtés és keverés közben 49 g foszgénnel kezeljük. A foszgénes kezelés után még 1 óra hosszat keverjük, a kivált sót leszívatjuk és benzollal alaposan kimossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 100 ml acetonban felvesszük, az acetonos oldatot keverés és jeges hűtés közben olyan reakcióelegyhez csepegtetjük, amely 290 ml vízben 0,72 mól nátriumacetáton kívül 0,36 mól 4-(í?-aminoetil)-benzolszulfonamidot is tartalmaz és amelyhez 290 ml acetont adunk hozzá. Az egyesített reakcióelegyet még körülbelül 1 óra hosszat továbbkeverjük, vizet adunk hozzá, a kivált reakcióterméket leszívatjuk és etanol-dimetilformamid oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az így kapott reakciótermék olvadáspontja 185-187 Cc . b) N-[4-(í3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil> -benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid 9,6 g 4-(í3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonamidot 100 ml acetonban 5g őrölt káliumkarbonáttal 2 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Forralás után 3,1 g ciklohexilizocianátot adunk hozzá és keverés közben további 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával továbbforraljuk. Ezután az acetont ledesztilláljuk, a maradékot felmelegítés közben vízzel kezeljük, a kapott oldatot szűrjük és a szűrletet megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk és etanol-dimetilformamid oldószerelegyből átkristályosítjuk. Az így kapott N-[4-(/3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohexilkarbamid olvadáspontja 185-187 C°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N-t4-(/?-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-(4-metilciklohexil)-karbamid, olvadáspontja: 180-182 C° (etanol-dimetilformamidból kristályosítva). N-[4-03-N'-2-kinolil-N'-rnetilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-izobutilkarbamid, olvadáspontja: 165—167 C° (etanolból kristályosítva). N-[4-(/3-N'-2-kinolil-N'-metilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-(4-etilciklohexil)-karbamid, olvadáspontja: 169-171 C° (etanolból kristályosítva). N-[4-(j3-N'-2-kinolil-N, -metilureidoetil)-benzolszulfonil]-N'-ciklohex-3-enil-karbamid, olvadáspontja: 181-183 C° (etanol-dimetilformamid elegyből kristályosítva).
