169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására
169194 Egy másik megoldás szerint egy szekunder amin funkciót tartalmazó amid állítható elő (olyan I. általános képletű vegyület, amelyben R = H) egy acilezőszerrel (alken-C-Cl), és a kapott amid tercier II 0 aminná redukálható LiAlH4 -del vagy más hasonló redukálószerrel olyan I. általános képletű vegyületek keletkezése közben, amelyekben R" és R'" jelentése egyaránt hidrogén. Az olyan fenti I. általános képletű vegyületek, amelyekben R' jelentése -O-alk és alk jelentése metiltől különböző, úgy állíthatók elő, hogy vagy 2-(2-cianoetil)-2-(m-alkoxifenil)-ciklohexanont alkalmazunk kiindulási anyagként, amilyben az alkoxi csoport etoxi vagy propoxi, vagy a m-hidroxifenil-származékból indulhatunk ki bármelyik hagyományos fenoléter-szintézissel. A találmányt a továbbiakban a következő konkrét példákkal illusztráljuk. 1. példa Olyan keveréket állítunk elő, amely 368 g 2-(beta-ciano etil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont, 2000 ml jégecetet, 850 ml 12 N vizes sósavat és 850 ml vizet tartalmaz. A keveréket körülbelül 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Megfelelő mennyiségű jeget és vizet adagolunk a térfogat körülbelül 11 literre való kiegészítésére. A kapott keveréket körülbelül 30 percen át kevertetjük: ekkor csapadék képződik, amely a 2-(beía-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont tartalmazza. A felülúszót centrifugál ássál eltávolítjuk és összegyűjtjük a csapadékot. A csapadékot alaposan mossuk vízzel. majd szárítjuk. így körülbelül 280 g 2-(beta-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont kapunk, amely vízből való átkristályosítás után körülbelül 143-144 C°-on olvad. A 2-(beta-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanonból körülbelül 225 g-t összekeverünk 125 g trietilaminnal és körülbelül 20 g nátriumszulfáttal. Csepegtetve hozzáadjuk 99 g klórhangyasav-etilészter 3250 ml abszolút éterrel előállított oldatát, és így a karboxietil-csoportot savkloriddá alakítjuk át. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át kevertetjük 0C°-on, majd csepegtetve hozzáadjuk 89 g nátriumazid 350 ml vízzel előállított oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át kevertetjük 0C°-on. A szerves réteget elkülönítjük. A fenti reakcióban keletkezett 2-(beta-azidoformiletil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont olaj alakjában izoláljuk az éter vákuumban való ledesztillálásával. A maradék olajat 3,5 liter benzolban oldjuk és az oldatot körülbelül 1,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A benzolt vákuum-desztillációval távolítjuk el. Ezzel az eljárással az azidoformil-csoportot Curtius körülmények között átrendezzük a megfelelő izocianát keletkezése közben. A benzolt vákuum-desztillációval távolítjuk el. A visszamaradó izocianátot ezután a gyűrűs iminné hidrolizáljuk egy éjjelen át egy olyan keverékben való melegítéssel, amely 1200 ml vizet, 1200 ml jégecetet és 1200 ml 12 N vizes sósavat tartalmaz. A hidrolízis-elegyet lehűtjük, majd 50%-os vizes nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk. Az így képződött 3a-(m-metoxife-5 nil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt éterrel extraháljuk, és az éteres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az éteres réteg szárazrapárlása 153,2,g 3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindolt eredményez, s amely 0,07 Hgmm-en körülbelül 10 140 C°-on desztillál. Körülbelül 341 g 3a-(m-mctoxifenil)-2,3,3a,4, 5,6,7-heptahidroindolt 600 ml metiletilketonban oldunk. Ehhez az oldathoz csepegtetve 184g dimetilszulfátot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át 15 visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Ezután 1100 ml vizet adagolunk félórás időtartam alatt és a reakcióelegyet további 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 50%-os vizes nátriumhidroxiddal külső hűtés mellett erősen meg-20 lúgosítjuk. A fenti reakcióban képződő l-metil-3a-(m-metoxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6-heptahidroindol, mivel a lúgos rétegben oldhatatlan, elkülönül és ezt éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az éter vákuum-25 ban való ledesztillálásával olaj marad vissza, amely körülbelül 144 C°-on forró (0,4 Hgmm) l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a,4,5,6-heptahidroindol, kitermelés 325,4 g. 325,4 g 1 -meti!-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a,4.5,6-30 -heptahidroindolt 2500 ml éterben oldunk. Csepegtetve 509?-os fluorobórsav és abszolút etanol 1 : 1 arányú elegyét adagoljuk kevertetés közben, amíg az oldat kongóvörösre savasnak mutatkozik. Az éteres réteget leszívatjuk. A vizes réteget, amely 35 fenti reakcióban képződött l-metil-3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5,6,7-heptahidroindoliniumfluoroborátot tartalmazza, állni hagyjuk, miközben a fluoroborát-só lassan kikristályosodik. A sót szűréssel összegyűjtjük és a szűrőlepényt éterrel mossuk. A 40 szűrőlepényt ezután abszolút etanol -éter oldószereleggyel dörzsöljük el. Az oldószert szűréssel elkülönítjük és a szűrőlepényt megszántjuk. A tluoroborát-só kitermelése körülbelül 392 g. 55 g l-metil-3a-(m-metoxifenil)-2,3,3a,4,5,6,7-45 -heptahidroindoliniumfluoroborátot 500 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot körülbelül 0C°-ra hűtjük. 5 órás időtartam alatt hozzáadunk egy diazometán-oldatot, amelyet 103 g N-metil-N-nitrozo-p-toluolszulfonamidból állítunk elő éterben. A 50 reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és egy éjjelen át kevertetjük. A felülúszót elkülönítjük a kicsapódott olajtól, amely a megfelelő aziridinium-vegyület, az l-azónia-l-metil-4-(m-metoxifenil)-triciklo[4,2,l ,02 " 8a ]dekán fluoroborát 55 sóját tartalmazza. Az olajos maradékot 3 x 1000 ml-es éter-adagokkal dörzsöljük el és az éteres mosófolyadékokat elkülönítjük. A maradékot olajat átvisszük egy 500 ml-es gömblombikba és körülbelül 1 órán át atmoszféranyomáson 60 200 C°-on tartjuk. így l-metil-3a-(m-metoxifenü)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolint kapunk, amelyet abszolút etanolban oldunk és az etanolos oldatot fölös mennyiségű 50%-os vizes nátriumhidroxiddal és vízzel kezeljük. Az oktahidroizokinolin, 65 amely a lúgos oldatban oldhatatlan, elkülönül és 4
