169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására
9 169194 10 éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük és szárítjuk és az étert ebből vákuum-desztillációval eltávolítjuk. Az így előállított l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolin 0,5 Hgmm-en körülbelül 168C°-on desztillál. 5 Keveréket állítunk elő, amely körülbelül 163 g l-metil-3a-(m-metoxifenü)-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinoliní, 90 g nátrium-bórhidridet és 4500 ml tetrahidrofuránt tartalmaz, és azt körülbelül 5 C°-ra hűtjük le. Csepegtetve 1630 ml ecetsavat adago- 10 lünk, miközben a hőmérsékletet körülbelül 10 C° alatt tartjuk. A keveréket 1/2 órán át körülbelül 5 C° hőmérsékleten tartjuk, majd enyhe melegítéssel fokozatosan a visszafoíyatási hőmérsékletre melegítjük fel. A keveréket 1 órán át visszafolyató 15 hűtő alatt forraljuk, majd körülbelül 3 liter 25%-os vizes nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk. A tetrahidrofurános réteget dekantáljuk és a vizes réteget 3x2 literes éter-adagokkal mossuk. Az éteres és a tetrahidrofurános rétegeket egyesítjük és 20 vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot, amely a fenti reakcióban képződött 1 -metil-3a-(m-metoxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint tartalmazza, körülbelül 3,5 liter éterben oldjuk, és az éteres réteget 3x2 literes víz-adagokkal 25 mossuk. Az éteres réteget szárítjuk, és az étert vákuumban való szárazra-párlással eltávolítjuk. A dekahidroizokinolin kitermelése 162,3 g. A vegyületet a pikrát-són keresztül tisztítjuk, 30 amelyet szabad bázissá alakítunk vissza oly módon, hogy a sót telített lítiumhidroxiddal. visszafolyató hűtő alatt tartjuk 30 g pikrát/1000 ml telített vizes lítiumhidroxid-oldat arány mellett. A szabad bázist benzollal extraháljuk, majd a bázist desztilláljuk. 35 l-metil-3a-(rn-rnetoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,ő,7,7a,8-dekahidroizokinolint kapunk, amely 0,1 Hgmm-en a 145—79 C° tartományban forr. A megfelelő pikrát-só körülbelül 161— 2 C°-on olvad, vizes etanolból való átkristályosítás után. Az össztermelés a 40 nátrium-bórhidrides redukciós eljáráson keresztül körülbelül 90% volt. Egy másik megoldás szerint az l-metil-3a-(m-metoxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidroizokinolint platinaoxidon hidrogénnel redukáljuk. így a meg- 45 felelő dekahidroizokinolint kapjuk. Az oktahidro-vegyületből 66,7 g-t 650 ml absz. etanolban oldunk. 5 g platinaoxid katalizátort adunk hozzá, és a hidrogénezési keveréket 4,3 kp/cm2 hidrogén-nyomás alá helyezzük. Az ezzel az eljárással szinteti- 50 zált l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8--dekahidroizokinolin kitermelése körülbelül 96%. A vegyületet ismét pikrát-só alakjában izoláljuk. Az 1-metil csoportot úgy hasítjuk le a fenti dekahidroizokinolinról, hogy 8g 1-metil-3a-(m-met- 55 oxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 64 ml metilénkloridban oldunk és hozzáadjuk 5,6 g klórhangyasav-fenüészter 16 ml metilénkloriddal előállított oldatát. A kapott keveréket körülbelül 2 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk és éjjelen 60 át állni hagyjuk. Az oldószereket ezután vákuumban ledesztilláljuk. 100 ml 5%-os vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá és a kapott keveréket melegítés közben körülbelül 15 percen át kevertetjük. A fenti reakcióban képződő 1-fenil-karboxi- 6 5 -Sa-ím-metoxifenilH^.S.SaAS.ó^^a.S-dekahidroizokinolin, mivel a bázisos rétegben oldhatatlan, elkülönül és éterbe extrahálható. Az éteres extraktumot elkülönítjük és vízzel mossuk. Az éteres extraktumot ezután 250 ml 10%-os vizes sósavval mossuk, amelyet 250 ml vízzel való mosás követ a nem reagált N-metü-dekahidroizokinolin eltávolítására. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot 66 órán át 240 ml abszolút etanolban 50 ml 50%-os vizes káliumhidroxiddal visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk és a kapott koncentrátumot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot elkülönítjük és szárítjuk. Az éter ledesztillálása után a maradék 1 -fenil-karboxi-3a-(m-metoxifenil)-l ,2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint tartalmaz, amelyet 250 ml 10%-os vizes sósavban oldunk. A savas réteget éterrel mossuk, és az éteres mosófolyadékot elvetjük. A vizes réteget 50%-os nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és az így képződött 3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint éterbe extraháljuk. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk és az étert desztillációval eltávolítjuk. A kapott maradék desztillálása 5,5 g 3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint eredményez, amely 0,2 Hgmm-en körülbelül 148 C°-on forr. A 3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint a megfelelő 3a-(m-hidroxifenil)-származékká alakítjuk 50%-os HBr-dal 50%-os vizes-ecetsavban való kezeléssel. Ebben az eljárásban 5,2 g frissen desztillált 3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a, 4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 40 ml 50%-os vizes hidrogénbromid és 40 ml 50%-os vizes ecetsav keverékében oldunk. A kapott keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, körülbelül 250 ml vízzel hígítjuk és pH-ját körülbelül 10,4-re állítjuk be 50%-os vizes nátriumhidroxiddal. A reakcióelegyet 3 : 1 n-butanol-benzol oldószer-rendszerrel kezeljük. A 3a-(m-hidroxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin, mivel a lúgos rétegben oldhatatlan, a szerves rétegbe megy át. A szerves réteget elkülönítjük és szárítjuk, majd az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. 5g 3a-(m-hidroxifenil)-1,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint kapunk, amely körülbelül 212—214 C°-on olvad bomlás közben, dimetilformamidból való átkristályosítás után. Elemzés: számított: C =76,67, H =9,65, N = 6,39, talált: C = 76,88, H = 9,35, N = 6,24. 2. példa Az előző példában leírt eljárást követve az l-metil-3a-(m-metoxifenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolint 50%-os vizes hidrogénbromid és 5
