169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására

5 169194 6 egy savazidot lebontjuk olyan körülmények között, amelyek a Curtius-lebontást segítik elő, izocianát keletkezése közben amely vizes savval visszafolyató hűtő alatt való forralás mellett egy III. általános képletű imint szolgáltat. Az 1. reakció-vázlatban s ennek a reakciónak a menetét mutatjuk be. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott kémiai átalakítások végrehajtására a 2-(beta-cianoetil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanon nitril-csoportját előnyösen ásványi sav alkalmazásával erősen savas kö- íü zegben hidrolizáljuk, például 12 N vizes savval 60—70%-os vizes ecetsavban. Más ásványi savak, például kénsav és foszforsav ugyancsak alkalmazhatók, valamint tisztán vizes reakcióközeget is vehetünk anélkül, hogy ez bármiképpen befolyásolná 15 a termék kitermelését vagy tisztaságát. Lúgos hidrolízist ugyancsak alkalmazhatunk, de valamivel szélsőségesebb reakciókörülményeket kell alkalmaznunk a hidrolízis végrehajtására a közti amid-fázis után, a szabad sav sójáig. Magasabb forrás- ?o pontú oldószerek, például dietilénglikol alkalmazhatók. A reakció-sor második lépése, savklorid vagy savanhidrid képzése megvalósítható az előző lépésben kapott karbonsavból bármilyen enyhébb klórozószer, például oxalilklorid, tionilklorid vagy elő- >s nyösen klórhangyasav-etilészter alkalmazásával. Savakceptor, például trietilamin ugyancsak előnyösen használható a kívánt savklorid képzésében, közömbös o'lőszer alkalmazásával. Az így képződött savklorid reakcióját nátriumaziddal a savazid képzésére 39 standard körülmények között hajtjuk végre. Rá kell mutatnuk azonban arra, hogy létezik egy másik módszer az azid előállítására, mégpedig a hidrazid oly módon való előállítása, amelynek során a vízmentes hidrazint a savkloriddal reagál- 35 tatjuk, majd salétromsavval azidot képzünk. Az azid átrendezése Curtius átrendezési körülmények között, amely abból áll, hogy a szintetizált azidot egyszerűen visszafolyatási hőmérsékleten 1 — kb. 24 órán át melegítjük, a várt izocianátot szolgál- 40 tatja. Az izocianát termék megsavanyítása közvetlenül a 3H-indolt (III.) szolgáltatja. A megsavanyítást úgy hajtjuk végre, hogy az izociantátot tömény ásványi savval, például sósavval vagy kénsavval 12—24 órán át melegítjük. A terméket szabad 45 bázis alakjában úgy izoláljuk, hogy a savas reakcióelegyet meglúgosítjuk, például nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal. A fenti III. szerkezetet 3a-(m-metoxifenil)-3H-in- 50 dóinak vagy 3a-(m-metoxifenil)-3H-benzo[b]pirrolnak nevezzük. A 2. reakcióvázlat az 1. reakcióvázlatban szereplő intermedierek további reakcióit mutatja be. Az 1. reakcióvázlat 3H-indol végtermékét (III.) 55 kvan ti tatíve metilezzük egy iminium só (III .a) keletkezése közben, amelyet diazometánnal reagáltatunk egy aziridinium só (IV.) ugyancsak kvantitatív keletkezése közben. Az aziridinium só átrendeződik, kettőskötéses izomerek (V.a. és V.b.) ke- 60 vérekének képződése mellett. Az enamin izomer (V.a.) redukciója nátrium-bórhidriddel ecetsavban dekahidroizokinolint - VI. vagy Vl.a. — eredményez (olyan fenti I. vegyület, amelyben R' jelentése metoxi). 65 Az ebből a reakcióból izolált domináló racemát a transz-dl-racemát (VI.), a cisz-dl-racemátból (Vl.a.) csak kisebb mennyiség képződik. A platinán való hidrogénezés ugyancsak dominálóan a transz-dl-racemátot szolgáltatja. Másrészt az V.a. enamin 5%-os palládium-szénnel való hidrogénezése cisz-dl-és transz-dl-racemátok (40:60) keverékét szolgáltatja, amely racemátok egymástól könnyen elválaszthatók a transz-dl-racemát pikrát-sóként való kicsapásával. A cisz-dl-racemát nem képez oldhatatlan pikrátot. A fenti reakciósort a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárások kivitelezése során a 3H-indol (III.) alkilezését a (Ill.a.) kvaterner metil-származék keletkezése közben előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az indolt trimetiloxóniumtetrafluoroboráttal kezeljük. Más alkilezőszerek is használhatók azonban, például dimetilszulfát vagy metiljodid. Ennek a metilezési reakciónak a termékét, egy jodidot vagy szulfátot azután hidrogénfluoriddal a fluoroborát sóvá alakítjuk át. Ennek a kvaterner sónak aziridinium sóvá (IV.) való átalakítását —ezt szisztematikusan 1-azónia-l-metil-4-fenil- vagy m-helyettesített fenil-triciklo[4,2,l,01_9]dekánnak nevezzük— úgy hatjuk végre, hogy az iminium-sót diazometánnal reagáltatjuk. A diazometán in situ állítható elő vagy oldatban adható hozzá ismert módon. Az aziridinium sót újra-átrendezésnek vetjük alá, így az V.a. és V.b. kettőskötéses izomerek (85-15) keverékét kapjuk előnyösen körülbelül 1 órán át körülbelül 200 C°-on való melegítéssel, bár hosszabb reakcióidők valamivel alacsonyabb hőmérsékleten lényegében ugyanolyan kitermeléseket ereményeznek. Az átrendeződés közvetlen terméke egy amin só, amelyet bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy nátirumkarbonáttal kell kezelni az N-metil-oktahidroizokinolinok (V.a. és V.b.) szabad bázis alakjában való előállítására. V.a. és V.b. redukcióját a megfelelő dekahidroizokinolokká (VI. és Vl.a.) fent tárgyaltuk. A 3a helyzetű szénatomon m-hidroxifenil helyettesítőt tartalmazó VI. vagy Vl.a. képletnek megfelelő vegyületeket a megfelelő metoxi-vegyületekből dezalkilezéssel állítjuk elő, például hidrogénbromid ecetsavban való alkalmazásával. Az I. általános képletű vegyületek előállítása több eljárással hajtható végre. Kiindulásként az N-metil-származékot (a fenti VI. vegyület) klórhangyasav-fenilészterrel reagáltathatjuk karbamát keletkezése közben (olyan I. általános képletű O 1 vegyület, amelyben R jelentése fenil—O—C—). Ennek a karbamátnak a hidrolízise a szekunder amint szolgáltatja (olyan I. általános képletű vegyület, amelyben R=H). A szekunder amin alkenilezése hagyományos eljárásokkal, megfelelő alkenilhalogenid alkalmazásával könnyen szolgáltatja a fenti I. általános képletnek megfelelő, találmány szerinti vegyületeket, amelyekben R a fenti meghatározásnak megfelelő alkenil-csoport. 3