169194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, fájdalomcsillapító hatású N-alkenil-dekahidrozokinolinok előállítására

3 169194 4 nil-dekahidroizokinolinnak neveztek. A szerző azonban arra a következtetésre jutott, hogy a IX. vegyület cisz-konfigurációjú és alacsony fájdalomcsillapító aktivitású (5. lábjegyzet). Maga a szintézis bonyolult és nem egyértelmű. Sugimoto etc. 5 [J. Pharm. Soc. Japan, 75, 177 (1955), CA. 1956, 1814b] 8- vagy 10-alkil-dekahidroizokinolinok szintézisét írja le. A hivatkozás ugyancsak a morfin-rész-szerkezetet mutatja be, ez a 10-(m-hidroxifenil)-3-metil-izokinolin [mai nevén l-metil-3a-(m- 10 -hidroxifenü)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidro-izokinolin], de a szintézist nem ismerteti. Ezek a szerzők valójában nem írják le egyetlen dekahidroizokinolin előállítását sem, csupán a dekahidroizokinolin-analógokét. 15 A 802 557 sz. belga szabadalmi leírás általános eljárást ismertet N-helyettesített 3a-fenil-dekahidroizokinolinok előállítására, és közelebbről az alábbiakat mutatja be: 3a-fenil-, 3a-(m-metoxifenil> és 3a-(m-hidroxifenil)-l-metil-dekahidro-izokinolinok, 2

o 3a-(m-metoxifenil)- és 3a-(m-hidroxifenil)-l-fenetil-dekahidro-izokinolinok, és l-ciklohexil-metil-3a-fenil-dekahidroizokinolin. Az N-alkenil-helyettesített dekahidroizokinolin-vegyületeket, amelyek opiát-agonista és -antago- 25 nista tulajdonságokkal egyaránt rendelkeznek, korábban nem írták le. A találmány tárgya eljárás I. általános képletű dekahidroizokinolinok előállítására, ahol 30 R jelentése R" I • - C- alken csoport, I 35 R'" R' jelentése -O-alk, vagy -OH csoport, R" és R'" jelentése egymástól függetlenül H, vagy metilcsoport, 40 alk jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport és alken jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport, mimellett R-ben az összes szénatomok száma legfeljebb 6, azzal jellemezve, hogy egy II. általános képletű dekahidroizokinolin vegyületet, amelyben 45 R, jelentése -OH vagy -O-alk csoport, egy R" I X-C-alken 50 I R'" általános képletű alkenilhalogeniddel reagáltatunk, amelyben 55 X jelentése klór, bróm, vagy jód, R", alken és R'" jelentése a fent megadott, és kívánt esetben az így kapott dekahidroizokinolin vegyületet, amelyben R' jelentése hidroxicsoport, olyan megfelelő vegyületekké alakítjuk át, melyek- 60 ben R' jelentése alkoxicsoport. A találmány szerinti vegyületek egy kitüntetett csoportját azok jelentik, amelyekben R' jelentése -OH csoport. 65 A fenti képletben a 2-4 szénatomos alkenil csoport a következőket foglalja magában: vinil, izobutenil, 3-metil-but-2-enil, allil (prop-2-enil), metallil vagy krotil. Az I. képletben R jelentését illusztráló csoportok ezért a következőket foglalják magukban: izobutenil, 3-metil-but-2-enil, allil, metallil vagy krotil. Az 1-3 szénatomos alkil kifejezés, amelynek jele alk, metilt, etilt, izopropilt és n-propilt foglal magában, így az -O-alk kifejezés metoxit vagy etoxit jelent. A fenti I. általános képlet körébe tartozó vegyületek jellemző képviselői a következő l,2,3,3a,4, 5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinok: a metil-allil-3a-(m-hidroxifenil)-vegyület, a 2-allil-3a-(m-metoxifenil)-vegyület, a 3a-(m-metoxifenil)-vegyület, és az 1 -krotil-3a-(m-etoxifenil)-vegyület. A hídfő-szubsztituensek, a meta-helyettesített fenil a 3a helyzetben és a hidrogén a 7a helyzetben egymáshoz viszonyítva cisz vagy transz helyzetű lehet, azaz a két helyettesítő a dekahidroizokinolin gyűrű-rendszer ugyanazon oldalán (cisz) vagy két átellenes oldalán (transz) fordulhat elő. Ezenkívül mind a 3a, mind a 7a szénatom aszimmetrikus, és így mindegyik vegyület 4 optikai izomerrel rendelkezik, amelynek 2 racemát alakjában fordulnak elő: ezeket a cisz-dl és a transz-dl párnak nevezzük. Ezenkívül aszimmetriára nyílik lehetőség a gyűrű-nitrogén oldalláncában, például az l-etil-2--but-3-enil oldallánc egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik. Ez növeli az aszimmetria-centrumok összes számát. További, geometriai (cisz-transz) izomeriákra nyílik lehetőség (szemben az optikai izomeriával) az etilén-csoportokban, amelyek a dekahidroizokinolin-gyűrű nitrogénjéhez kötődnek. Az I. általános képlet és a fent félsorolt, az 1. általános képlet körét szemléltető vegyületek így egyaránt jelentik az optikai izomereket, a cisz-dl és a transz-dl racemátokat, valamint ezek egyedi enantiomorfjait és a szerkezeti izomereket, mivel, mint ismeretes, valamennyi egyedi izomer és izomer-keverék használható fájdalomcsillapító agonistaként vagy antagonistaként, bár nagy kvantitatív különbségek fordulhatnak elő az összetartozó izomerek között az analgetikus hatás mértéke és az antagonista potencia tekintetében. Előnyben részesíthetők azok a fenti I. általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek transz-konfigurációjúak, azaz a transz-dl racém pár és az egyedi transz izomerek, például a transz-1 vegyületek. A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárás szerint állítjuk elő, tisztán szemléltető célból olyan vegyületek szintézisét felhasználva, amelyekben R' jelentése metoxi. A 2-(2-cianoetil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont, amelyet Boekelheide módszerével [J. Am. Chem. Soc. 69, 790, (1947)] állítottunk elő, 2-(2-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanonná hidrolizáljuk. Az így képződött szabad savat klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk trietilamin jelenlétében, a savanhidrid előállítására, amelyet viszont nátriumaziddal reagáltatunk. Ennek a reakciónak a termékét, 2