169193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo [b,d]-pirán-származékok előállítására
15 169193 16 9. példa dl-tran»í-l-liidroxi-3-(r,r-dM»e*-h«pta)-6,6a&7,8,10,10aa-hexahkiro-9H-Aeazof b ,d }pirám-9-on előállítása 2,5 g, a 7. példa szerint dőáiMtott 3-(r,l'-<Mmetil-heptil)-7,8-dihidro-l-hidroxi-spko/9H-dibenzo[b,d}pirán-9,2'-[l,3]-dioxolan/-6(10H)-on 50 ml éteres oldatát 35%-os benzolos bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid nátfiumsó-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át reagáltatjuk, majd jég és n sósavoldat elegyére öntjük. A szerves fázist éterrel extraháljuk és az étert lepárolva szilárd termék keletkezik, melyet benzolban oldunk. A benzolos oldatot egy éjszakán át alumíniumoxiddal forraljuk visszafolyatás közben. A meleg oldatból szűréssel eltávolítjuk az alumíniumoxid felesleget, és a benzolos oldatot bepárolva dl-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A dl-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont 50 rrjl vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk és fémlítium -80C°-os folyékony ammóniás oldatához csepegtetjük. Az oldathoz mindaddig lítium-forgácsot adunk, amíg a szabad oldott lítium jelenlétét jelző kék szín meg nem marad. A teljes hozzáadagolás után a jelenlevő lítiumfelesleg eltávolítására ammóniumkloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, nitrogénatmoszférában, majd 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát csökkentett nyomáson végzett lepárlásával nyers terméket kapunk. Ezt 50 g szüikagélen benzolos oldatból, eluensként 2% etilacetátot tartalmazó benzolt használva kromatografáljuk. Ily módon dl-transz-1 -hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8, 10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A fenti eljárással a következő vegyületek is előállíthatók: dl-transz- l-acetoxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzofb ,d ]pirán-9-on, dl-transz-l-hidroxi-3-(r,2'-dimetil-heptil> -6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzofb ,d ]pirán-9-on, dl-transz-1 -hidroxi-3-(n-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b ,d ]pirán-9-on. Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek alkalmazhatók emlősök hipertenziójának, félelmének és/vagy depressziójának kezelésében, valamint ugyancsak emlősökben nyugtató és fájdalomcsillapító hatásuk van. A fenti hatások standard laboratóriumi kísérletekben mutathatók ki, például a dl-transz-1,9-dihidroxi-3-(l 'J'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán igen erős hipotenzív szer, és normális vérnyomású patkányokban, nyulakban, kutyákban és majmokban intravénás adagolás mellett 1—2 mcg/kg, orális adagolás esetén 16-32 mcg/kg dózisban, genetikusan hipertenzív patkányokban orális adagolás esetén 600 mcg/kg dózisban csök-5 kentik a vérnyomást. Ez ideig a vegyület ismételt adagolásával szemben ellenállás fellépését nem tapasztaltuk. Valamivel magasabb dózisban ugyanez a vegyület hatékonyan gátolja a muricid hatást patkányokban (minimális hatékony dózis 1,2 mg/kg 10 szájon át adagolva). A muricid patkány vizsgálat egyike azoknak a vizsgálatoknak, melyben a depresszióellenes és étvágycsökkentő hatású vegyületek aktivitást mutatnak. Ugyancsak ugyanez a vegyület kiváló hatást mutatott súlyosan sebesült patkányok 15 megnyugtatásában, 5,0 mg/kg-nál kisebb minimális hatásos dózisban, orális adagolás mellett. Ez a teszt alkalmas volt az eddigiekben a diazepam- és klórdiazepin-típusú vegyületek nyugtató hatásának megállapítására. A patkányok táplálékfelvétele nem 20 csökkent, kivéve 5 mg/kg orális adagolás feletti értéknél. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek tehát ezért előnyösek, mert a fenti két vizsgálatban kisebb dózisban hatékonyak, mint amely dózisnál étvágy csökken és lép fel. 25 Az I általános képletű vegyületek ugyancsak hatást mutatnak az egér-rángatózásos vizsgálatban is. Speciálisan a dl-transz-l,9-dihidroxi-3-(r,l'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán 1,25 mg/kg oráis dózisban 30 79%: ban gátolta a rángatózást, 180 percig. A patkány-farokrángatózás-tesztben, mely a fájdalomcsillapító hatás egy másik standard laboratóriumi vizsgálata, a fenti vegyület 0,1 — 5 mg/kg orális dózisa növelte a reakcióidőt, amely a fájdalomcsillapító 35 hatás eredménye. Magasabb koncentrációban a vegyületek mind egerekben, mind kutyákban nyugtató hatást fejtenek ki. További olyan vegyületek, melyek a fenti viligálatokban igen erős hatást mutatnak és így hipo-40 tenzív, félelem- és/vagy depresszió-ellenes, fájdalomcsillapító és nyugtató szerként alkalmazhatók: dl-transz-1,9-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a/3,7,8,9,10,1 Oaa-45 -hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, dl-cisz-1,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6aß,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6H-dibenzo[b ,d Jpirán, dl-transz-l,9-dihidroxi-3-(terc-butil)-6,6-50 -dimetil-6a&7,8,9,10,10aa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán és dl-transz-l,9-dihidroxi-3-(n-pentil)-6,6--dimetil-6a|3,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán. 55 Az I általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan egyaránt adagolhatok magas vérnyomású, idegi depresszióban szenvedő, idegileg felkavart, félelemben vagy nyugtalanságban élő, nyug-60 tatásra szoruló emlősöknek, előnyös azonban az orális adagolás. A vegyületek viszonylag oldhatatlanok, és ezért az azokat tartalmó gyógyászati készítmények előállításánál előnyös, ha finoman eloszlatott formában vannak jelen, amely például 65 az illető vegyület oldatának gyors bepárlásával ér-8
