169193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo [b,d]-pirán-származékok előállítására

17 169193 18 hető el. A vegyületek vizes szuszpenzióit közvetlenül a készítés után kell felhasználni, és a szuszpenzió-koncentrátum száraz állapotban tartandó a felhasználásig. Egy I általános képletű vegyület vizes szuszpenziója a következőképpen állítható elő: 2 súlyrész 1,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7, 8,9,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán tartalmú acetonos oldatot 1 súlyrész vizes polioxietilén-szorbitán-monooleáttal egyesítünk. Az oldatot üveg? ampullába töltjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. Közvetlenül használat előtt, 100 súlyrész víz adagolásával, 2 mg/ml hatóanyagkoncentrációjú szuszpenziót kapunk. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó kapszulákat például a következőképpen állíthatunk elő: 1 súlyrész vegyületet (melyet úgy állítottunk elő, hogy a vegyület etanolos oldatát gyorsan nagy mennyiségű vízbe öntöttük, és a keletkezett csapadékot elválasztjuk) 99 súlyrész keményítővel keverünk, és a keveréket üres összetolható zselatinkapszulákba töltjük, úgyhogy mindegyik kapszula 1 mg hatóanyagot és 99 mg keményítőt tartalmaz. Másik megoldás szerint 1 rész, acetonos oldatból származó vegyületet, 0,1 súlyrész polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy hasonló felületaktív szert és 98,9 rész keményítőt tartalmazó elegyet alaposan összekeverünk, majd üres összetolható zselatinkapszulákba töltjük, mikor is mindegyik kapszula 1 mg vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek orális adagolásra alkalmas oldatai polietilénglikol 300 (N. F.) segítségével állíthatók elő. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a vegyületek koncentrációja minden egyes dózisformában tág határok között változhat, így a gyógyászati készítmények 0,001 - 25 mg vegyületet tartalmazhatnak. A dózisegység naponta 1-6-szor adagolható, a kezelt személynek ily módon naponta 0,001-100 mg dózis adható. Az előnyös napi dózis 0,001 - 20 mg. Az I általános képletű vegyületek egyik adagolási mód szerint polivinilpirrolidonos (PVP) diszperzióként alkalmazhatók. Ezek a diszperziók 1 súlyrész hatóanyagra 2-20 súlyrész 10 000-360 000 mólsúlyú PVP-t vagy 1 000 - 6 000 mólsúlyú polietilénglikolt tartalmaznak. A diszperziók úgy állíthatók elő, hogy a vegyületet és a diszpergálószert külön-külön oldjuk, előnyösen ugyanolyan oldószerben, például etanolban, a két oldatot összekeverjük és az oldószert vagy oldószereket lepároljuk. Az ily módon előállított diszperziók alkalmasak a fentiekben megadptt gyógyászati készítmények előállításánál is. Például egy 1 rész 1,9-dihidroxi-3-(r,l'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9, 10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piránt és 9 rész PVP-t (mólsúly 40 000) tartalmazó komplexet megfelelő mennyiségű alkalmas hordozóanyaggal, például keményítővel keverve és a keveréket összetolható zselatinkapszulákba töltve, 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák állíthatók elő. Hasonlóképpen, vizes szuszpenziók állíthatók elő egy 5 rész hatóanyagot és 45 rész polietilénglikolt (mólsúly 300), valamint 0,5 rész felületaktív szert, például polioxietiléri-szorbitán-monooleátot tartalmazó 5 komplexből. A keveréket vízzel 5 mg hatóanyag/ml víz koncentrációra hígítjuk, és a szuszpenzió orálisan adagolható a kezelendő emlősbe. 10 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű hexahidro-dibenzo[b.djpirán-származékok vagy ezek szerkezeti vagy optikai izomerjeinek előállítására, mely képletben 15 R2

csoportok jelentése egymástól független hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, Rí jelentése 4—Í0 szénatomos n-alkil-csoport vagy V általános képletű csoport, mely képletben 20 R3 1-7 szénatomos alkil- vagy 2—7 szénatomos alkenilcsoportot, R4 pedig hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R egy-egy hidrogénatomot vagy egy-egy metil-25 csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely H általános képletű hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-ont vagy ennek egy szerkezeti vagy optikai izomerjét redukálunk, mely 30 képletben R, Rj és R2

a fent megadott, és a keletkezett 9-hidroxi-vegyületet kívánt esetben acilezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási 35 módja dl-transz-l,9-dihidröxi-3-(r,r-dimetil-heptil)- 6a/3,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b.djpirán előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-transz-l-hidroxi-3-(r,r-dimetil-heptil)-6,6aß,7,8,10, 10aa-hexahidro-6,6-dimetjl-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-40 -ont redukálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja dl-transz-1,9-dihidroxi-3-( 1 ',2 '-dimetil-heptil)-6aj3,7,8,9,l 0,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenzo-45 [b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-transz-l-hidroxi-3-(l',2'-dimetil-heptil)-6,6a/3,7,8, 10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont redukálunk. 50 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja dl-transz-1,9-dmidroxi-3-(n-pentil)-6a/3,7,8,9, 10,10aa-hexahidro-6,6-dimetíl-6H-dibenzofb,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-transz-1 -hidroxi-S-ín-pentilí-ó.óa^J^.lO.lOaa-hexahidro-ó.ó-di-55 metil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont redukálunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási módja dl-cisz-1,9-dihidroxi-3-(l M'-dimetil-heptil)- 6 a/3,7,8,9,10,1Oa0-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenzo-60 [b,d]pirán előállítására, azzal jellemezve, hbgy dl-cisz-l-hidroxi-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6,6aj3,7,8, 10,10aj3-hexahidro-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont redukálunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás fóganatosítási 65 módja dl-transz-1,9-dihidroxi-3-(lM'-dimetil-pentil)-9