169193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo [b,d]-pirán-származékok előállítására
11 169193 12 A reakció során keletkezett etil-7-(r,l'-dimetil-heptii)-5-hidroxi-4-metil-2-oxi-2H-l-benzopirán-3-propionátot tartalmazó maradékot 2 kg semleges alumíniumoxidon, eluensként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. Ily módon 142 tisztított terméket kapunk, melyet 300 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldatot 33,6 g nátriumhidrid 100 ml dimetilszulfoxidos szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A jelenlevő nátriumhidrid felesleget etanol hozzácsepegtetésével megbontjuk, majd a reakcióelegyet óvatosan jég és 12 n vizes sósav keverékére öntjük. Ily módon szilárd anyagként 3-(r,l'-dimetil-heptil)-7,10-dihidro4-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6,9(8H)-dion válik ki, melyet leszűrünk. A szüredéket metil-etil-ketonban oldjuk, és a keletkezett oldatot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers csapadékot éterrel tritúrálva, majd leszűrve (szűrletet előirtjuk) 92,6 g világossárga anyag keletkezik. Az így nyert 3-(l',l'-dimetil-heptil)-7,10-dihidro-l-hidroxi-6H-dibenzo[b,d]pirán-6,9(8H)-diont ebben a félig tiszta állapotban alakítjuk tovább. Az anyag 2,3 g-ját 125 ml, 2,5 ml etilénglikolt tartalmazó benzolban oldjuk, és 5 mg p-toluolszulfonsawal együtt egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, vízfogót alkalmazva. Lehűtés után a reakcióelegyet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. A szerves oldószer vákuumban történő lepárlása után 2,5 g 3-(r,r-dimetil-heptil)-7,8-dihidro-l-hidroxi-spiro/9H-dibenzo[b,d]pirán-9,2-[l,3]-dioxolan/-6(10H)-ont kapunk. A terméket minden további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. A termék 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát 46 ml éteres 2,8 mólos metil-Grignard-reagens-oldathoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és óvatosan jég és 6 n vizes sósavoldat elegye re öntjük. Az éter vízfürdőn történő lepárlása után világossárga csapadék válik ki, melyet leszűrünk. A szüárd anyagot többször éterrel mosva 1,64 g viíágossárga dl-3- (l',l '-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-6,ó-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on keletkezik, op.: 194-196 C°. " Rf-érték = 0,26, szilikagélen, etilacetát-benzol 20 :80 rendszerben. UV-spektrum (etanolban): Amax =207, 230 és 323 mti-nál (e = 25600, 13200 és 23200), IR-spektrum (kloroformban): jellemző sáv 6,1 ju-nál (C=0), MMR-spektrum (CDC1.,): 5 = 7,4 /d/J = 2 cps/ /ÍH/Hio/, 6,46/6,26 /2d/J = 2 cps/2H/H2 és H 4 /, 1,21 /s/6H/gem. dimetil a C-l-en/ és 0,83 /t/3H/a-metil/ ppm-nél, mólsúly: m/e = 370. 1,5 g dl-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6,6a,7,8-tetrahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 50 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát fémlítium -80C°-ra hűtött folyékony ammóniás oldatához csepegtetjük. Az oldathoz litiumfém-forgácsot adunk mindaddig, míg a szabad oldott lítium jelenlétét jelző kék szín eltűnik. A teljes hozzáadás után a még jelenlevő lítiumfém-felesleget ammó-5 niumklorid hozzáadásával reagáltatjuk el. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, nitrogénatmoszférában, miközben az ammónia elpárolog. A reakcióelegyet ezután 1 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a szerves alkotórészeket etilacetáttal 10 extraháljuk. Az etüacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az etilacetát csökkentett nyomáson végzett lepárlása után 1,4 g nyeri dl-transz-3-(r,l'-dimetil-heptil)-6,6aß,7,8,10,108a-hexahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pi-15 rán-9-ont kapunk. A nyers terméket 50 g szilikagélen benzolos oldatból kromatografáljuk, az ehiciót benzol - 2% etilacetát oldószereleggyel végezve, 20 ml frakciótérfogat mellett. A 200-240. frakciókból 808 mg fehér kristályos tisztított dl-transz-20 -3-(l ',l'-dimetil-heptil)-6,6aj3,7,8,10,10aa-hexahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont kapunk. A tisztított termék olvadáspontja 159-160 C°, etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után. 25 Rf = 0,45 szilikagélen, etilacetát-benzol 20 : 80 rendszerben, UV-spektrum (etanolban): Amax =207 és 280 nvx (e = 47000 és 250), IR-spektrum (kloroformban): jellemző sáv 30 5,85jU-nál, MMR-spektrum (CDCl3 -ban): 5=7,75 /s/lH/ /D2 0-val csere/, 6,36/6,34 /2d/J = 2 cps/2H/H2 és H4 /, 4,15 /d széles/ J = 14,3 cps/lH/H10 o/, 3,08-0,7 /multiple«/32H/, speciális 1,47/1,13 /2s/3H/6a- és 35 6/}-CH3 /, 1,21 /s/6H/gem. dimetil a C-l-en/ és 0,83 /t/3H/co-metil/ ppm, mólsúly: m/e = 372. Analízis: C24 H 36 0 3 képletre számított: C =77,38%, H =9,74%, 40 O = 12,88%, mért: C =77,59, H =9,68%, O = 12,99%. dl-cisz-3-(l',l'-Dimetil-heptil)-6,6aß,7,8,10,10aj3-45 -hexahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,dJpirán-9-on állítható elő a fenti kromatografáló oszlopnak 5% etilacetátot tartalmazó benzollal végzett további eluciójával, 140 mg fehér kristályos dl-cisz- 3 - (1', 1 '-dirnetil-heptil)-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahidro-l -50 -hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo-[b,d]pirán-9-on keletkezik, melynek fizikai állandói: Op.: 151-153 C°, Rf = 0,38 (szilikagélen, 20% etilacetát-benzol rendszerben), 55 MMR-spektrum (CDCl3 -ban): 5 = 6,98 Is/1H/ /D2 0-val csere/, 6,36 /s széles/2H/H 2 és H 4 /, 1,40, 1,35 /2S/3H/60- és 6a-CH3 /, 120 /s/6H/gem. dimetil a C-l-en/, és 0,83 /t/3H/cj-metil/ppm, mólsúly: m/e = 372. 60 Analízis: C 24 H 36 0 3 képletre számított: C =77,38%, H = 9,74%, O = 12,88%, mért: C = 77,61%, H = 10,00%, 65 O = 12,57%. 6
