169193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo [b,d]-pirán-származékok előállítására
3 169193 4 E vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on-származékot, vagy valamely szerkezeti vagy optikai izomerjét, mely képletben R, Rí és R2 a fent megadott, redukálunk, és kívánt esetben a keletkezett, megfelelő 9-hidroxi-vegyületet acilezzük, mikor is olyan I általános képletű vegyület keletkezik, melyben mindkét R2 csoport alkanoilcsoportot képvisel. Rí 4-10 szénatomos normál-alkil-csoport az n-butil-, n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-, n-oktil-, n-nonil- és n-decil-csoport. Az V általános képletű csoportban R3 például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, szek-butil-, izobutil-, izoamil-, terc-amil-, n-amil-, 2-pentil-, 3-pentil-, 3-metil-2-butil-, 2-hexil-, 1-hexil-, 3-hexil-, 4-metil-l-pentil-, 3-metil-l-pentil-, 3-metil-2-pentil-, neopentil-, 3,3-dimetil-l-butil-, 3,3-dimetil-l-pentil-, 2-metil-2-butenil-, 2-metil-2--propenil-, allil-, metallil- vagy krotil-csoport. A fenti R3 csoportot tartalmazó V általános képletű Rí csoport például az 1,2-dimetilheptil-, 1,1-dimetilheptil-, 1,2-dimetilhexil-, 1,1-dimetilpentil-, izopropil-, terc-butil-, szek-butil-, 1,1-dimetilpropil-, 1-metilbutil-, terc-pentil-, 1 -metiloktil-, 1-metilheptil-, 1-metilhexil-, 1,2-dimetil-3-hexenil-, l,l-dimetil-2-heptenil- vagy az 1-metil-2-butenil-csoport. Az R2 csoport 1-4 szénatomos alkanoilcsoport jelentése az acetil-, propionil-, n-butiril- és izobutirilcsoport. A fenti I általános képletű vegyület például a következő vegyületeket ábrázolja: 1 -acetoxi-9-hidroxi-3< 1 '-metil-2'-butenií)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H--dibenzo[b,d]pirán, 1,9-dipropionilpxi-3-(l '-metil-heptil)-6,6--dimetil-6a-7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, 1,9-dihidroxi-3-(l', 1 '-dimetil-heptil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-butiroxi-9-hidroxi-3-(r,2'-dimetil-pentil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo [b ,d Jpirán, l,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-2-butenil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d] irán, l,9-dihidroxi-3-n-butil-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, 1,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-hexil)-6,6--dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pjrán, 1,9-diacetoxi-3-n-pentil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo [b ,d ]pirán, 1,9-dihidroLXi-3-(l '-metil-2'-butenil)-6,6--dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-propionoxi-9-hidroxi-3-(l'-metil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, l,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-hexil)-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, l-n-butiroxi-9-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-pentil)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, 1,9-dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-2'-butenil)-5 -6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo [b ,d ]pirán. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben mindkét R2 csoport hidrogénatomot je-10 lent, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű hexahidro-dibenzo[b,d]pirán-9-on vegyületet redukálunk, ahol R2 hidrogénatomot jelent. A ketocsoport redukcióját nátriumbórhidriddel, vagy más fémhidriddel végezzük, és a C9 -izomerek elegye 15 keletkezik. Mivel mindkét izomer gyógyászatilag aktív, az izomerelegy önmagában is alkalmazható. Ha azonban csak az egyik 9-hidroxi-izomert szükséges előállítani, a másik izomerjétől mentesen, speciális reakciókörülmények és/vagy reagensek 20 szükségesek. Például, a ketonnak -78 C°-on nátriumbórhidriddel végzett redukciója a 90-hidroxi-származékot eredményezi, míg ugyanennek a ketonnak ugyancsak —78 C°-on végzett redukciójával a 9ce-származékot kapjuk. 25 Bár a fentiekben a ketonok redukcióját fémhidrid redukálószerekkel írtuk le, nyilvánvalóan — az irodalom szerint is - más módszerek is alkalmazhatók, például a katalitikus redukció. így például a II általános képletű vegyületek ketocso-30 portja platina- vagy más nemesfémkatalizátor segítségével ugyancsak redukálható, és szintén az I általános képletű szekunder alkoholok keletkeznek. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben a két R2 csoport azonos, és jelentése 35 hidrogénatomtól eltérő, az 1,9-dihidroxi-vegyületek acilezésével állíthatók elő. Azok a vegyületek, melyekben csak a 9-hidroxil-csoport acilezett, az 1,9-diacil-vegyületek enyhe hidrolízisével állíthatók elő, mivel a fenolos acilcsoport könnyebben hidro-40 lizál. Ugyanakkor azok az I általános képletű vegyületek, melyek az 1-helyzetben tartalmaznak acilcsoportot, a 9-helyzetben pedig hidroxilcsoportot, az l-acil-9-oxo-származékok bórhidrides redukciójával állíthatók elő, mely kiindulási anyagokat a 45 Fahrenholtz-ketonok acilezésével nyerjük. Az 1- és 9-helyzetben különböző acilcsoportokat tartalmazó vegyületeket az l-acil-9-hidroxi- vagy l-hidroxi-9--acil-származékok gondosan ellenőrzött körülmények között végzett acilezésével végezzük, hogy 50 ne történjék átésztereződés. A találmány szerinti eljárásban használt II általános képletű 9-oxo-vegyületeket a Fahrenholtz és munkatársai által kidolgozott eljárás szerint állítjuk elő. Ezen eljárás során egy alkil-rezorcinolt vala-55 mely dialkil-a-aceto-glutaráttal kondenzálunk, majd egy fémhidriddel végzett ciklizálással II általános képletű vegyületet kapunk. A III általános képletű vegyületet ezután egy keton-védő szerrel reagáltatjuk. A keletkezett a-vé-60 dett ketont azután valamely metil-Grignard vegyülettel vagy fémhidriddel reagáltatjuk, és savas kezeléssel eltávolítva a keton-védő-csoportot, IV általános képletű vegyület keletkezik, melyben R jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom. A 10,10a 65 kettőskötés redukciója és kívánt esetben az ezt 2
