169193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo [b,d]-pirán-származékok előállítására
5 169193 6 követő 1-hidroxi-acilezés II általános képlétű ketonokat eredményez. A redukciós lépés valamely aktív fémmel, előnyösen lítiummal, folyékony ammóniában végzett reakcióval hajtható végre. A 10,10a-kettőskötés ily módon végzett redukciója 5 túlnyomórészt transz-ketont eredményez, mimellett a megfelelő cisz-izomer kisebb mennyiségben képződik. Az izomereket szilikagélen végzett kromatográfiával választjuk el. A fenti eljárás során alkalmazott keton-védő- 10 -csoport bármely, az irodalomból ismert és általános használt védési módszer lehet, így egy ketál, enoléter, tioenoléter vagy enamin, melyek savval kezelve könnyen eltávolíthatók. A 9-oxo-csoport védésének előnyös módja a ketálképzés. 15 A Fahrenholtz-szintézisben kiindulási anyagként alkalmazott rezorcinolok, például az- n-hexil-rezorcinol az irodalomban megtalálhatók. Az 5-helyzetben kétszeresen elágazó alkilcsoportot tartalmazó rezorcinolok az Adams és munkatársai J.Am. ?.c Chem. Soc, 70, 664 (1948) által kidolgozott eljárással állíthatók elő. Ezek az a-helyzetben elágazó 5-alkilrezorcinok általában a 3,5-dimetoxi-fenil-acetonitrilek kettős alkilezésével, a nitrolcsoportnak ketocsoporttá történő átalakításával, a keto-karbo- 35 nil-csoportnak alkoholos hidroxilcsoporttá történő redukálásával, az alkohol dehidratálásával, majd a keletkezett kettőskötés hidrogénezésével állíthatók elő. Az ezután történő demetilezés 5-(r,l'-dimetilalkil)-rezorcinolt eredményez. Az aj3-szubsztituált 30 alkil-oldallánccal rendelkező rezorcinolokat általában a 3,5-dimetoxi-benzamidból állítjuk elő. A benzamidnak egy megfelelő Grignard reagenssel ketonná történő átalakítása, majd a keletkezett ketonnak egy metil-Grignard vegyülettel történő keze- 35 lése egy tercier karbinolt eredményez. A karbinol dehidratálásával egy etilénes kötést tartalmazó vegyület keletkezik, melyet hidrogénezve 3,5-dimetoxi-(a,/3-szubsztituált alkil)-benzolt kapunk. E vegyület könnyen a megfelelő 5-(l'-metil-2'-alkil- 40 -szubsztituált alkil)-rezorcinollá demetilezhető. Az 5-(a-szubsztituált-alkenil)-rezorcinolok ugyancsak alkalmazhatók kiindulási anyagként a dibenzopiranon-származékok szintézisében, és a fenti eljárás során intermedierként keletkeznek. Az a-helyzet- 45 ben nem" elágazó 5-alkil-rezorcinolok az irodalomban jól ismert módszerekkel állíthatók elő, így például egy nitrilnek Grignard-reagenssel végzett reakciójával, a keletkezett karbonil redukciójával, az így keletkezett benzilalkohol dehidratálásával, 50 majd hidrogénezéssel, vagy a benzilalkohol közvetlen hidrogenolízisével. Az I általános képletű vegyületek a 6a-, 9- és 10a-helyzetekben aszimmetriacentrumokat tartalmaznak. Ezenkívül az alkil-oldalláncon is tartalmaz- 55 hatnak aszimmetriacentrumot, például ha Rj 1,2-dimetil-heptil-csoportot jelent, két aszimmetriacentrum is van jelen az oldalláncban. A fentiekben ismertetett Fahrenholtz-szintézis, melyben a kettőskötés a 6a(10a)-helyzetből 10(10a)-helyzetben izo- 60 merizálódik, egy racemátot eredményez, melyben a Cőa-helyzet aszimmetrikus, mivel az ott álló hidrogén a kondenzált dibenzopirán-gyűrű síkja alatt és felett egyaránt elhelyezkedhet. A 10(10a)-kettőskötésnek például egy aktív fémmel, folyékony am- 65 móniával végzett hidrogénezése a C10a -helyzetben egy második aszimmetria-centrumot eredményez, azonban a hidrogénatom a hidrogénezés vagy redukció körülményei között a C6 -helyzet hidrogénatomjához képest elsősorban transz-helyzetbe lép be, és emellett csak egy sokkal kisebb mennyiségű cisz-konfigurációjú vegyület keletkezik. A 9-oxo-csoport redukciója során — mellyel az I általános képletű vegyületek állíthatók elő - olyan izomerek elegye keletkezik, melyben a hidroxilcsoport axiális (9a) vagy ekvatoriális (9/5)-konfigurációjú. így egy olyan vegyület szintézise, melynek oldallánca nem tartalmaz aszimmetria-centrumot, így például az 1,9-dihidroxi-3-(l ',l'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6a,7, 8,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán szintézisé négy racemátot vagy racém-párt eredményez, mely összesen 8 diasztereomert jelent. Az olyan vegyületek, mint például az 1,9-dihidroxi-3-(l '^'-dime til -h e p t il)-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]pirán, melyek tehát az oldalláncban két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, összesen 4 aszimmetria-centrummal rendelkeznek, mégpedig a 6a, 9, 10a-helyzetekben, valamint az oldallánc 1- és 2-helyzetében, összesen 32 lehetséges izomerként vannak jelen, mely 16 racemátot jelent. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesebben is ismertetjük. 1. példa dl-transz-1,9-Dihidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6af3,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6,6--dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán előállítása 2,15 g nátriumbórhidrid és 75 ml vízmentes etanol kevert elegyéhez 1 óra alatt 4,2 g dl-transz-1--hidroxi-3-( 1 ',1 '-dimetilheptil)-6,6aj3,7,8,9,10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 100 ml vízmentes etanolos oldatát csepegtetjük, 16 órás, szobahőmérsékleten és inert gázatmoszférában végzett keverés után a reakcióelegyet lassan 700 ml 0,1 n sósavba öntjük. Többszöri éterrel történő extrakció után az éteres fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után 4,1 g (97%) fehér szilárd anyagot kapunk, mely a dl-transz-l,9-hidroxi-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6a/3,7,8, 9,10,10a-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]pirán axiális (kis mennyiségben) és ekvitoriális (fő menynyiségben) alkoholok elegye. Rf = 0,34 (axiális) és 0,24 (ekvatoriális), szilikagélen, 5% metanol - 95% kloroform rendszerben, UV-spektrum (etanolban): maximumok 208, 230 és 280mM-nál (e = 47200, 9600 és 1600), mólsúly m/e = 374. Analízis: C2 4H 38 03 képletre számított: C =76,96%, H = 10,23%, O = 12,81%, mért: C =76,72%, H = 10,45%, O = 12,78%. A fenti eljárással például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 3
