169192. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs hexahidro-dibenzo /b,d/pirán-9-on származékok előállítására - nyugtató, fájdalomcsillapító

11 169192 12 állapítására. A patkányok táplálékfelvétele nem csökkent, kivéve 5 mg/kg orális adagolás feletti értéknél. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek tehát ezért előnyösebbek a CNS-depresszáns hatású vegyületeknél, mert a fenti két 5 vizsgálatban kisebb dózisban hatékonyak, mint amely dózisnál étvágycsökkenés lép fel. Az I általános képletű vegyületek ugyancsak hatást mutatnak az egér-rángatózásos vizsgálatban is. Speciálisan a dl-transz-l-hidroxi-3-(r,r-dimetil- 10 -hep til )-6,6-dimetil-6,6aß ,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on 5 mg/kg orális dózisban 61%-ban gátolta a rángatózást a 90. percnél, és 100%-ban a 180. percnél. Magasabb koncentrációban a vegyületek mind egerekben, mind kutyákban 15 nyugató hatást fejtenek ki. További olyan vegyületek, melyek a fenti vizsgálatokban igen erős hatást mutatnak és így félelem- és/vagy depresszió-ellenes, fájdalomcsillapító és nyugtató szerként alkalmazhatók: 20 dl-transz-1 -hidroxi-3-( 1 ',2 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a0,7,8,10,1 Oaa-hexaíüdro--9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-cisz-1 -hidroxi-3-( 1', 1 '-dimetil-heptil)- 25 -6,6-dimetil-6,6a|8,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]-9-on, dl-transz-1 -hidroxi-3-( 1 '-metil-heptil)-6,6--dimetil-6,6a/3,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, 30 dl-transz-l-hidroxi-3-(n-heptil)-6,6--dimetil-6,6ai3,7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-transz-1 -hidroxi-3-( 1', 1 '-dimetil-pentil)-6,6-dimetil-6,6aß,7,8,10,10aa-hexahidro-9H- 35 -dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-transz-l-hidroxi-3-(l ',1 '-dimetil-propil)-6,6-dimetil-6,6a(3,7,8,10,1 Oaa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-transz-l-hidroxi-3-(l',l '-dirnetil-oktil)- 40 -6,6-dimetil-6,6a|3,7,8,10,10aa-hexahidro-9H--dibenzo[b,d]pirán-9-on, dl-transz-l-acetoxi-3-(l ',1 '-dimetil-heptil)-6,6-dimetü-6,6ap\7,8,10,10aa-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-on. 45 Az I általános képletű vegyületek orálisan vagy parenterálisan egyaránt adagolhatok magas vérnyomású, idegi depresszióban szenvedő, idegileg felkavart, félelemben vagy nyugtalanságban élő, nyűg- 50 tatásra szoruló emlősöknek, előnyös azonban az orális adagolás. A vegyületek viszonylag oldhatatlanok és ezért az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításánál előnyös, ha finoman eloszlatott formában vannak jelen, amely például 55 az illető vegyület oldatának gyors bepárlásával érhető el. A vegyületek vizes szuszpenzióit közvetlenül a készítés után kell felhasználni, és a szuszpenzió-koncentrátum száraz állapotban tartandó a felhasználásig, mivel úgy találtuk, hogy oldatban 60 állás közben az eredetileg finoman eloszlatott állapotú vegyület lassan a kevésbé abszorbeálható alakban kristályosodni kezd. Előnyösen a hatóanyag polimorf formája alkalmazandó, melyet a hatóanyag etanolos oldatának nagy mennyiségű vízhez 65 történő gyors hozzáadásával állítunk elő. Az így kapott polimorf alak stabil és könnyen abszorbeálható, és orális adagolás esetén megfeklő vérszintet biztosít. E forma nem alakul át (például átkristályosodással) a kevésbé abszorbeálható te»tályforrnává több hetes vagy még hosszabb Äs közben sem. Egy I általános képtetfi vegyület vizes szuszpenziója a következőképpen állítható elő: 2 súlyrész l-hidroxi-S-Cr.í'-diTBeta-Beptil^.ó-diiBetű-ő.ea,?^, 10,1 Oa-hexaludro-Ä-dibeazofb.d Jpirán-9-on tartalmú acetonos oldatot 1 súlyrész vizes polioxfetilén-mono-szorbitán monooieáttal egyesítünk. Az oldatot üvegampullába töltjük, és az acetont vákuumban lepároljuk. Közvetlenül használat előtt, 100 súlyrész víz adagolásával, 2 mg/ml hatóanyagkoncentrációjú szuszpenziót kapunk. Az I általános, képletfi vegyületeket tartalmazó kapszulákat például a kővetkezőképpen Alíthatunk elő: 1 súlyrész vegyületet (melyet úgy állítottunk elő, hogy a vegyület etanolos oldatát gyorsan nagy mennyiségű vízbe öntöttük, és a keletkezett csapadékot elválasztjuk) 99 súlyrész keményítővel keverünk, és a keveréket üres összetolható zselatinkapszulákba töltjük, úgyhogy mindegyik kapszula 1 mg hatóanyagot és 99 mg keményítőt tartalmaz. Másik megoldás szerint 1 rész, acetonos oldatból származó vegyületet, 0,1 súlyrész polioxietilén-szorbitán-monooleátot vagy hasonló felületaktív szert és 98,9 rész keményítőt tartalmazó elegyet • alaposan összekeverünk, majd üres összetolható zselatinkapszulákba töltjük, mikor is mindegyik kapszula 1 mg vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek orális adagolásra alkalmas oldatai polietilénglikol 300 (N.F.) segítségével állíthatók elő, Ezenkívül az I általános képletű vegyületek abszorbeálható polimorf alakját 0,4-100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préselhetjük, melyek a hatóanyagot más ismert, tablettakészítésnél használt alkotórésszel, például keményítővel, csúsztató- és kötőanyaggal együtt tartalmazzák. Az I általános képletű vegyületek egyik adagolási mód szerint polivinüpirrolidonos (PVP) diszperzióként alkalmazhatók. Ezek a diszperziók 1 súlyrész hatóanyagra 2-20 súlyrész 10 000-360 000 mólsúlyú PVP-t vagy 1 000 - 6 000 mólsúlyú polietilénglikolt tartalmaznak. A diszperziók úgy állíthatók elő, hogy a vegyületet és a diszpergálószert külön-külön oldjuk, előnyösen ugyanolyan oldószerben, például etanolban, a két oldatot összekeverjük, és az oldószert vagy oldószereket lepároljuk. Az ily módon előállított diszperziók alkalmasak a fentiekben megadott gyógyászati készítmények előállításánál is. Például egy 1 rész 1 -hidroxi-3-(l\r-dimetil-heptil)-6,6-dimetÜ-6,6a,7,8, 10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont és 9 rész PVP-t (mólsúly 40 000) tartalmazó komplexet megfelelő mennyiségű alkalmas hordozóanyaggal, például keményítővel keverve és a keveréket összetolható zselatin-kapszulákba töltve, 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák állíthatók elő. Hasonlóképpen, vizes szuszpenziók állíthatók elő egy 5 rész hatóanyagot és 45 rész polietilénglikolt (raöl-6