169182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-származékok előállítására
169182 9 • 10 A XII általános képletű vegyületeket több lépésből álló reakciósorral állíthatjuk elő, kiindulási anyagként egy XXI általános képletű vegyület optikailag aktív vagy racém módosulatként létező alakját használjuk, ahol R6 és n az előzőekben megadott jelentésű, Y' hidroxilcsoport, alifás, aromás vagy cikloalifás aciloxicsoport, vagy éterkötéssel a ciklopentángyűrűhöz kapcsolódó oxigénatomhoz kötött ismert védőcsoport, és amelyben a laktongyűrű a keto-alifás oldallánchoz képest transz-konfigurációjú. A kiindulási anyagként használt lakton így vagy XXI/a vagy a XXI/b általános képletű vegyület vagy ezek racém módosulatai lehetnek. A XXI/a általános képletű vegyületeket lényegében Corey és munkatársai [Annals of N.Y. Ac. of Sciences, 180, 24. (1971)] által kidolgozott eljárással állíthatjuk elő. A XXI/b általános képletű vegyületeket jelen szabadalmi leírás szerzői által kidolgozott eljárással (792 803 számú belga szabadalmi leírás) állíthatjuk elő. A fenti vegyületek racém módosulatait lényegében a fentiekhez hasonló eljárásokkal állítjuk elő. A XII általános képletű vegyületek előállítását, több reakciólépéssel, a következőképpen foganatosítjuk: 1. Egy XXI általános képletű vegyületet egy halogériezőszerrel reagáltatunk, amikor egy XXII általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y', Ré és n az előzőekben megadott jelentésű. Halogénezőszerként szulfurilkloridot (S02 C1 2 ) használunk, a reakciót oldószer jelenlétében, előnyösen piridinben, acetonban, ecetsavban, toluolban, benzolban, vízben vagy ezek elegyében végezzük. 2. A XXII általános képletű vegyület 15-oxo-csoportját (prosztaglandin-nevezéktan) redukáljuk, amikor XXIII és XXIII/a általános képletű, 15S- és 15R-ol-származékokból álló elegyet kapunk, amely általános képletekben Y' R6 és n az előzőekben megadott jelentésű. Ezután a két vegyületet egymástól elkülönítjük, majd adott esetben az elkülönített vegyületek dehidrohalogénezésével előállítjuk az XXIV és XXIV/a általános képletű vegyületeket, ahol Y', Ré és n az előzőekben megadott jelentésű. Ugy is eljárhatunk, hogy a redukálást a dehidrohalogénezés után végezzük. A 15-oxo-csoport redukcióját előnyös szerves oldószerben foganatosítjuk, például acetonban, dietiléterben, dimetoxietánban, díoxánban, benzolban, vagy ezek elegyében, nátriumbórhidrid, lítiumbórhidrid vagy cinkbórhidrid jelenlétében. A 15S-ol- és a 15R-ol-származékok elkülönítését kromatográfiásan, előnyösen oszlopkromatográfiásan végezhetjük, de alkalmazhatunk frakcionált kristályosítást is. A dehidrohalogénezést oldószer jelenlétében, előnyösen dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, benzolban, hexametilfoszforsavtriamidban vagy ezek elegyében végezzük, a reakcióelegyet egy bázissal, például 1,5-diaza-biciklo[4,3-0]non-5-énnel vagy egy alkálifémhidriddel, alkálifémkarbonáttal vagy alkálifémalkoxiddal egészítjük ki. 3. A XXV általános képletű vegyületeket, ahol X', A, R6 és n az előzőekben megadott jelentésű és R4 és R 5 közül az egyik hidrogénatom, a másik hidroxilcsoport, a XXVI általános képletű vegyüle-5 tekké alakíthatjuk át, ahol R6 és n az előzőekben megadott jelentésűek, Y" a ciklopentángyűrűhöz éteres kötésű oxigénatommal kapcsolódó védőcsoport, R4 és R5 közül az egyik egy éteres kötésű oxigénatommal az oldallánchoz kapcsolódó, már 10 ismertetett védőcsoport, a másik pedig hidrogénatom. A XXV általános képletű vegyület észterezését, amikor egy XXVI általános képletű vegyületet kapunk, elkerülhetjük abban az esetben, ha a XXV általános képletben Y' alifás-, aromás- vagy 15 cikloalifás-aciloxi-csoport. Ebben az esetben például enyhén lúgos reakciókörülmények között szappanosítunk, amikor egy olyan XXV általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y' hidroxilcsoport. 20 Az észterezést előnyösen katalitikus mennyiségben jelenlevő foszforoxiklorid, p-toluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav jelenlétében egy XXVII általános képletű viniléterrel végezzük, ahol a XXVII általános képletben W -O- vagy -CH2 -csoport, 25 éterként használhatunk szililétert, például triszubsztituált klórszilánt, amit a keletkező hidrogénhalogenid lekötésére egy bázissal, például trialkilaminnal kiegészítve adagolunk, vagy egy enolétert, amit egy savas katalizátor jelenlétében, egy nem reakció-30 képes oldószerben, annak forráspontjának megfelelő hőmérsékleten egy ciklopentanon- vagy egy ciklohexanon-diacetáttal reagáltatunk, a keletkező alkoholt desztillációval elkülönítjük, amikor az adagolt katalizátor mennyiségétől és a melegítés időtar-35 tárnától függően vegyes acetátokat vagy enolétereket kapunk. 4. A XXVI általános képletű vegyületet a XXVm általános képletű - ahol A, Y", n, R6, R 4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű - laktol-40 származék előállítására redukáljuk. A redukciót nem reakcióképes oldószerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban vagy benzolban, vagy ezek elegyében, -30 C° hőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten diizobutilalumínium-45 hidriddel vagy bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidriddel végezhetjük. 5. A XXVIII általános képletű vegyületeket adott esetben szabad 11- és 15-hidroxil-csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására éterhasításnak 50 vetjük alá, ezt enyhén savas reakciókörülmények között hidrolízissel végezzük, oldószerként vízzel elegyedő oldószert, savként egy- vagy többértékű karbonsavat használunk. Az 1-5. pontok bármelyikében ismertetett ve-55 gyületek vagy optikailag aktív, vagy racém módosulatként létező vegyületek, a aktol- vagy a laktongyűrű az oldallánchoz viszonyítva transz-helyzetű. Ahogy az előzőekben kifejtettük, a IV és V 60 általános képletű prosztánsav-származékokat a természetes prosztaglandinokhoz hasonlóan használhatjuk. Amellett, hogy a IV és V általános képletű prosztánsav-származékok a természetes prosztag-65 landinokhoz hasonlóan használhatók, ezekhez ké-5
