169182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-származékok előállítására
11 J69182 12 pest kisebb mértékben bomlanak a szervezetben, és ezenfelül szelektívebb terápiás hatással rendelkeznek. A találmány szerint előállított 13,14-dehidro-prosztaglandin-jellegű származékok igen jó kivá- 5 lasztás-gátló hatással rendelkeznek, ezenkívül védik a gyomor nyálkahártyáját, mivel fekélygátló hatásúak. Standardként a természetes PGE2 -sorozatba tar- 10 tozó vegyületeket használva (aktivitás = 1) és a találmány szerint előállított vegyületeket szubkután adagolva, a következő eredményeket kaptuk: 15 fekélygátló hatás kiválasztás-gátló hatás PGEj 1 1 13,14-dehidro-PGE2 2,5 3,6 20-homo-l 3,14-dehidro-PGE2 1,7 1,4 25 16S-metil-13,14-dehidro-15-epi-PGE2 3,5 16R-metil-l 3,14-dehidro-15-epi-PGE2 7,4 16S-metil-13,14-dehidro-PGE2 69,8 16R-metil-l 3,14-dehidro-PGE2 43,1 0,4 3,8 30 19,7 35 48,3 A találmány szerinti vegyületeket aeroszolként adagolva azoknak a hisztamin-aeroszóllal előidézett bronchiális görcs elleni gátló hatását vizsgáltuk, 40 standardként PGE2 -vegyületeket használva. Ugy találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek igen magas aktivitást mutattak. PGE2 100 13,14-dehidro-PGE2 140 16S-metil-13,14-dehidro-PGE2 415 16R-metil-13,14-dehidro-PGE2 602 45 50 A találmány szerint előállított 13,14-dehidro-PGF2Ű a PGF 2a -sorozatba tartozó vegyületekkel összehasonlítva, a méhizom jó serkentőszerének bi- 55 zonyult. ösztrogenizált patkányméhen in vitro vizsgálva a következő aktivitás-arányokat kaptuk: PGF2 a 13,14-dehidro-PGF2a 100 109 60 A találmány szerinti vegyületek kiváló krteolitikus hatással is rendelkeznek. Ezen hatást a következőképpen vizsgáltuk: 65 Nősténypatkányoknak, melyek vemhességét előzőleg meghatároztuk (a méhkürtök vizsgálatával és a csírakezdemények számának becslésével), a vizsgálandó anyagot egy dózisban 2 mg/kg dózisban szubkután adagoltuk, a megtermékenyítést követő, 10. napon. A 20. napon megállapítottuk a túlélő magzatok számát, és a visszafejlődött magzatokét. Míg PGF20f adagolása hatástalan volt, (100% vemhesség) addig a találmány szerinti vegyületek jelentős aktivitást mutattak: N VI ÖQ N VI 18 GO N VI 1 53 > *cd > <o PGF 2Q 20 13,14-dehidro-PGF2a 40 40 16 20-homo-13,14-dehidro-PGF2a 16 0 16 A találmány szerinti eljárással előállított IV és V általános képletű vegyületek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán, végbélen át, vagy inhalálással adagolhatok. így például, az emlős testsúlykilogrammjára számítva percenként 0,01 y és 10 y, előnyösen 0,05 7 és 1 7 mennyiségben steril, izotóniás sóoldatban intravénás infúzióval adagolhatok. A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több IV vagy V általános képletű vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítménnyel dolgozhatunk fel. A gyógyszerészeti készítményt ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok vagy folyadékok, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában. Hordozóanyagként vagy hígítóanyagként többek között vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, növényi olajokat, benzilalkoholt vagy koleszterint használhatunk. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltethetjük. A leírásban használt rövidítések a következő jelentésűek: THP = 2-tetrahidropiranil-csoport, DIOX = dioxa-1,4-nil-csoport, DMSO = dimetilszulfoxid, DIBA = diizobutilalumíniumhidrid. 1. példa 0,02 mól, optikailag aktív vagy racém módosulatként létező 2,3,3a/3,6aß-tetrahidro4/3-hidroximetil-5a-tetrahidropiraniloxi-2-oxo-ciklopenteno[b]furánt 100 ml 3:1 arányú benzol-dimetilszulfoxid-elegyben oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten olyan oldattal elegyítjük, amely 25 ml térfogatban 3 :1 arányú benzol-dimetilszulfoxid-elegyet 12,5 g diciklohexilkarbodiimidet és 19,25 ml piridines trifluorecetsav-oldatot tartalmaz (25 ml, 3 : 1 arányú benzol-dimetilszulfoxid-eleggyel 2 ml piridint és 1 ml trifluorecetsavat elegyítünk). 6
