169180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 169180 4 mutatkozik hatásosnak, amely a megfelelő (R)-alak farmakológiai hatását messze meghaladja. Az alábbi példákkal kívánjuk a találmány szerinti eljárást jobban megvilágítani, azonban ezek a példák semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. Az alábbi kiviteli példákban kiindulóanyagként alkalmazott aminosavak -S- konfigurációjúak. 1. példa 100 ml előzőleg kalciumkloriddal szárított széntetrakloridba 4,45 g (50 mmól) a-alanint és 20,7 g (100 mmól) foszforpentakloridot adagolunk és a keveréket 40 órán át szobahőmérsékleten a nedvesség kizárása mellett keverjük. A reakció befejeztével fehér sűrű szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot 3 x 30 ml széntetrakloriddal mossuk, majd szárítás nélkül gyorsan 12,1 g 2-amino-5-klór-benzofenon 200 ml metilénkloriddal készített oldatához adjuk. A reakciót 20 órán át szobahőmérsékleten keverés közben hajtjuk végre. Végül a barnáspiros oldathoz 100 ml vizet adunk és választótölcsérben 15%-os nátriumhidroxid-oldattal az elegy pH-ját 9-9,5 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 x 50 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kalciumkloriddal szárítjuk és körülbelül 100 ml-re töményítjük be. Ezt az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 2 x 100 ml 1:1 arányú vizes sósavoldattal, majd 2 x 100 ml vízzel mossuk. így a keletkezett l,4-benzodiazepin-2-on teljesen a vizes fázisba megy át, míg a 2-amino-5-klór-benzofenon a szerves fázisban marad vissza. Ezt a szerves fázist betöményítjük és 80%-os etilalkoholból átkristályosítjuk, így 4,43 g kiindulási anyagot kapunk vissza. A savanyú vizes fázis pH-ját hűtés közben 8-8,5 értékre állítjuk, a kivált nyersterméket szűrjük és szárítjuk, így 5,07 g anyagot kapunk, mely az elméleti kitermelés 46,1%-a, illetve a felhasznált kiindulási anyagra számítva 73%. A nyersterméket 30 ml meleg acetonban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat szűrjük és ezután lassan 20 ml meleg vizet adunk a szűrlethez. Lehűlés hatására a 3(5)-metil-7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hosszú prizmák alakjában kikristályosodik, olvadáspontja 200-203 C° (kristálymódosulat változás 170-180 C° között), [a]578 4- 207° (C = 1,42 CHCL3 ). 2. példa 1,65 g (10 mmól) a-fenilalanint 5,2 g (25 mmól) foszforpentakloriddal reagáltatunk 80 ml széntetrakloridban az 1. példában leírtakkal analóg módon savklorid-hidrokloriddá. A nyers savklorid-hidrokloridot szűrjük, 3 x 20 ml metilénkloriddal mossuk és 1,85 g (2 mmól) 2-amino-5-klór-benzofenon 120 ml metilénkloriddal készített oldatához adjuk. A reakcióoldatot a nedvesség kizárása mellett 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 80 ml vizet adunk és a kétfázisú rendszer pH-ját intenzív keverés mellett 9-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist 2 x 50 ml metilénkloriddal kirázzuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, kalciumkloriddal szárítjuk, 50 ml-re töményítjük és ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az 5 anyagot 3 x 30 ml 1:1 arányú vizes sósav-oldattal és 3 x 50 ml vízzel mossuk, az összes vizes extraktumot egyesítjük, a vizes oldat pH-ját lúggal 8-ra állítjuk és 3 x 100 ml éterrel kirázzuk. Az éteres réteg tartalmazza a 3(S)-benzil-7-klór-5-fenil-10 -l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, amely az oldat szárítása, betöményítése és a maradék ciklohexánból történő átkristályosítása után kiválik, súlya: l,04g, olvadáspontja 107-110C°, [a].,. + 50,4° (c = 0,65, kloroform). 15 3. példa 17,5 g (0,15 mmól) a-valinból 500 ml metilénkloridban 62 g foszforpentakloriddal 48 óra alatt 20 előállítjuk a megfelelő klór id-hidroklor időt. A terméket szűrjük, metilénkloriddal mossuk, majd a kondenzáció céljából rögtön 1 liter meülénkloridban levő 28,7 g (120 mmól) 2-amino-5-klór-benzofenonhoz adjuk. Az elegyet 24 órán át szoba-25 hőmérsékleten keverjük, az alfa-aminosav fölöslegben levő mennyiségét híg lúggal pH: 9 értéken történő kirázással eltávolítjuk. A szerves fázist szárítjuk, 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a 2-amino-5-klór-benzofenon terméket 30 3 x 200 ml 1 : 1 arányú vizes sósavoldattal történő kirázással elválasztjuk. A vizes fázis pH-ját 8-ra állítjuk, 3x100 ml éterrel kirázzuk, az éteres extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, az oldatot szárazra pároljuk, a nyers 3(S)-izopropil-7-klór-35 -5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont petroléterből (forráspont: 40-60,C°) átkristályosítjuk, így 20,5 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 190-193 C° [a]S78 + 145° (c = 0,885, kloroform). 40 4. példa 18,1 g (100 mmól) a-tirozinból 500 ml metilénkloridban 41,5 g (200 mmól) foszforpentakloriddal elkészítjük a savklorid-hidrokloridot. A savklorid-45 -hidrokloridot 19,1 g (90 mmól) 2-amino-5-klór-benzofenonnal 400 ml metilénkloridban 30 órán át reagáltatjuk. A nyerstermék elkülönítését a 2. és 3. példákkal analóg módon végezzük. így 14,2g 3(S)-p'-hidroxibenzil-7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-50 -l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, melynek olvadáspontja 142-144C0 , [«]„„+41°C (c = 0,774, kloroform). 55 5. példa 10,2 g (50 mmól) a-triptofánból 20,8 g (100 mmól) foszforpentakloriddal 300 ml száraz, frissen desztillált kloroformban előállítjuk a savklo-60 rid-hidrokloridot. A terméket szűrjük és 13,8 g (60 mmól) 2-amino-5-klór-benzofenon 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakciót 48 órán át szobahőmérsékleten keverés közben hajtjuk végre, az izolálást a 2. és 3. példákban 65 leírtak szerint végezzük. így 3(S)-(3-indolü-metil)-7-2
