169179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-szulfamoil- benzoesavak új 4-étereinek előállítására
3 összehasonlító anyag (V), ill. az alábbi Dózis mg/kg példák szerinti perorálisan vegyületek V 0,02 3 0,02 4 0,02 8 0,02 11 0,02 13 0,02 metallü- vagy 2-butenil-csoport. Az R2 valamely rövidszénláncú alkenil-csoport. A „rövidszénláncú" kifejezésen legfeljebb 7 szénatomos, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat értünk. 25 Az R2 , R 3 és R4 szubsztituensek mindegyike előnyösen hidrogénatomot, de R3 és R4 rövidszénláncú alkil-csoportot is, például a fent említett rövidszénláncú alkil-csoportokat, különösen metil-csoportot jelent. R2 előnyösen rövidszénláncú 30 alkenil-csoportot is jelenthet, például az említett csoportok egyikét, különösen a 2-butenil-csoportot képviselheti. A találmány szerinti vegyületek - mint a fentiekből kitűnik - értékes farmakológiai tulajdon- 35 ságokkai rendelkeznek, különösen diuretikus, nátriuretikus és klóruretikus hatással, amely gyorsan bekövetkezik, és nagy vizeletkiválasztási érték mellett a káliumkiválasztási érték kicsi. Ezeket a farmakológiai tulajdonságokat emlősállatokon, pl. 40 patkányokon vagy kutyákon végzett állatkísérletekkel igazoltuk. Ezekben a kísérletekben a találmány szerinti vegyületeket kutyáknak zselatinkapszulák, patkányoknak gyomorszondán keresztül vizes oldatok vagy keményítős szuszpenziók alakjában 45 adagoltuk. Az alkalmazott orális dózis 0,01 - 50 mg/kg/nap, előnyösen 0,1 - 10 mg/kg/nap, különösen 0,5 - 5 mg/kg nap. A kísérleti állatok egyidejűleg enterálisan vagy parenterálisan különböző sóterheléseket kaphatnak, 50 például közepes nagyságú kutyának (kopónak) 0,9%-os nátriumklorid oldatból különböző mennyiségeket, pl. 100 ml-t adagolhatunk szubkután. Ezután például 2 órás intervallumokban katéterrel vagy anélkül összegyűjtjük a vizeletet, és meghatá- 55 rozzuk annak térfogatát, nátrium-, kálium és kloridtartalmát. A kapott értékeket összehasonlítjuk kezeletlen vagy csupán nátriumklorid oldattal kezelt állatok esetében nyert azonos értékekkel. ÖdémaeUenes szerként való alkalmazásuk mellett a 60 találmány szerinti vegyületeket közbenső termékekként is használhatjuk más értékes, különösen farmakológiai szempontból hatásos vegyületek vagy preparátumok (pl. hipertónia kezelésére használtak) előállítására. 65 169179 Táblázat íl úrin 6 óra alatt, ml úrin 6 óra alatt hatóanyag nélkül hatóanyag adagolása (kontrollérték) esetén 41,4 38,7 41,3 182,6 40,6 47,0 42,5 62,6 45,3 60,5 41,3 53,8 Az említett felhasználásra különösen előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, hol R 4 vagy 5 szénatomos alkil- vagy 2-alkenil-, ciklopropil-metil-, benzil-, furfuril- vagy cinnamil-csoport és X oxigénatom vagy előnyösen kénatom, és ezek gyógyászatilag elfogadható ammónium-, alkálifémvagy savaddíciós sói. Különösen ki kell emelni a 4-(4-amino-feniltio)-3(n- vagy i-butil- vagy ciklopropil-metil)-amino-5-szulfamoil-benzoesavakat, amelyek patkányokon vagy kutyákon 0,3 mg/kg/nap dózisú orális adagolás mellett kiváló diuretikus, nátri- és klóruretikus hatást mutattak. A találmány szerinti vegyületek önmagában ismert módszerekkel, pl. úgy álb'thatók elő, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Yi jelentése egy (rövidszénláncú alkanoilamino)-Ph-csoport és R1; R 2 , R 3 , R 4 és X jelentése a fenti - vagy ennek valamely sóját hidrolizáljuk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol Y, jelentése egy (nitro- vagy H-Ph-azo)-Ph-csoport és Ru R 2 , R 3 , R 4 és X jelentése a fenti - vagy ennek valamely sóját redukáljuk, vagy c) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z egy karbamoil- vagy karbazoil-csoport vagy ennek valamely sóját vagy N-(rövidszénláncú)-alkanoil-származékát hidrolizáljuk, vagy d) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Hal jelentése halogénatom, vagy ennek valamely sóját egy H2N-Ph-XH általános képletű vegyülettel vagy ennek egy alkálifémsójával reagáltatjuk. Az említett rövidszénláncú alkanoilaminofenil-vegyületek, pl. az (acetil- vagy propionil-amino)-Ph- kiindulóanyagok például vizes bázisokkal, mint vizes alkálifémhidroxidokkal vagy -karbonátokkal vagy kvaterner ammóniumhidroxidokkal, pl. nátriumhidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy trimetil-benzil-ammóniumhidroxiddal végzett hidrolízissel átalakíthatók a találmány szerinti vegyületekké. Ha Y, az említett (nitro- vagy H-Ph-azo)-Ph-csoportot jelenti, ezeket a szokásos redukciós módszerekkel alakíthatjuk át aminofenil-csoporttá, például katali-
