169179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-szulfamoil- benzoesavak új 4-étereinek előállítására
5 169179 6 tikusan aktivált hidrogén alkalmazásával platina-, palládium- vagy nikkel-katalizátorok, pl. Raney-nikkel jelenlétében, vagy kémiai redukálószerrel (naszcens hidrogénnel), pl. redukáló fémekkel, mint cinkkel vagy vassal, savak, pl. ásványi savak, mint 5 sósav vagy kénsav jelenlétében, vagy a periódusos rendszer 4—6. csoportjába tartozó elemek redukáló sóival pl. ón(II)- vagy króm(HI)-halogenidekkel, ammóniumpoliszulfiddal vagy alkálifém-hidrogénszulfittál. 10 A (IV) általános képletű kiindulási anyagokban a Z karbamoil- vagy karbazoil-csoport előnyösen szubsztituálatlan, azonban rövidszénláncú alkil-, aralkil- vagy aril-csoporttal, pl. Rx vagy -Ph-NH 2 csoporttal szubsztituálva is lehet. A megfelelő 15 amidok, pl. mono- vagy dietilamidok, dimetilamidok, izopropilamidok, benzilamidok vagy acetilaminofenilamidok vagy a megfelelő hidrazidok önmagában ismert módon hidrolizálhatók az (I) általános képletű vegyületekké, ezek sóivá. Előnyö- 20 sen vizes bázisokat használunk, például a fent említett bázisokat. A d) eljárásváltozat szerinti H2 N-Ph-XH általános képletű fenolokat és tiofenolokat előnyö- 25 sen alkálifémsóik, pl. nátrium- vagy káliumsóik alakjában használjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokban a Hal halogénatom előnyösen fluor-, de klór-, bróm- vagy jódatom is lehet. A találmány szerinti vegyületeket a reakció- 30 körülményektől függően szabad savként vagy sóik alakjában is megkaphatjuk, a találmány a sókat is magában foglalja, ez utóbbiak különösen a gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sók, amelyeket a szabad savak szervetlen vagy 35 szerves bázisokkal képeznek, különösen az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, pl. nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kálciumsók, vagy az ammóniával vagy aminokkal képezett ammóniumsók, például az Rt -NH-R 2 képletű aminokkal. Alkalmas aminők 40 pl. mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)-alkilaminok, mono-, di- vagy tricikloalkilaminok, mono-, divagy tricikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilaminok, mono-, di- vagy triaralkilaminok, vegyes aminők vagy aromás jellegű tercier nitrogénbázisok, mint 45 piridin, kollidin vagy lutidin. A bázikus jellegű csoportokat tartalmazó kapott vegyületek savaddíciós sókat, különösen gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sókat is képezhetnek, mint szervetlen savakkal képezett sók, pl. sósavval, 50 hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsawal, salétromsavval vagy perklórsavval, továbbá alifás vagy aromás karbon- vagy szulfonsavakkal, pl. hangyasavval, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, maiéin-, hidroximalein-, 55 piroszőlő-, fenilecet-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxilbenzoe-, szalicil-, 4-aminoszalicil-, embon-, nikotin-, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, halogénezett benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfon- vagy 60 szulfonilsavval, metioninnal, triptofánnal, lizinnel, argininnal vagy aszkorbinsawal. A szabad alakban és sóik alakjában előforduló új vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt a leírásban szabad vegyületen és són értelem szerint 65 adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. A találmány azokra az eljárásváltozatokra is vonatkozik, amelyeknél egy tetszés szerinti eljáráslépésben kapott közbenső terméket kiindulási anyagként használunk és a további eljáráslépéseket végrehajtjuk, vagy a kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezzük, pl. a (IV) általános képletű amidokat nitrilekből, vagy valamely kiindulási anyagot származéka, pl. sója alakjában használunk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőkben különösen értékesnek leírt vegyületekhez vezetnek. A kiindulási anyagokat önmagában ismert módon, előnyösen a példákban leírt módszerekkel állíthatjuk elő. így például a (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy az Rí —OH képletű alkoholok reakcióképes észtereit, pl. hidrogénhalogenidekkel vagy szerves szulfonsavakkal képezett észtereit vagy a megfelelő aldehideket a (VI) általános képletű vegyületekkel [amelyek a J. Med. Chem. 14. 432 (1971) szerinti eljárással készülnek] kondenzáljuk, és a kapott Schiff-bázisokat a fent leírt, módszerekkel vagy komplex könnyűfémhidridekkel, pl. alkálifémbórhidridekkel, mint nátriumbórhidriddel, redukáljuk. A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő Yj-X-H vagy H2N-Ph-X-H képletű fenolokat vagy tiofenolokat, előnyösen azok alkálifémsóit, pl. nátrium- vagy káliumsóit a (VII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, ahol Z° szabad vagy megfelelően észterezett vagy amidált karboxi- vagy ciano-csoport, a többi jelölés a fenti jelentésű. Ezt a reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten és megnövelt nyomáson hajtjuk végre. Az emb'tett halogénezett savak vagy azok rövidszénláncú észtereinek tipikus képviselőit a J. Med. Chem. 13, 1071 (1970) írja le. Ebben a cikkben különböző, a fent említett közbenső termékek előállítására alkalmas módszereket is publikálnak. A megfelelő amid- vagy hidrazid-vegyületeket (kiindulási anyagokat) az említett észterekből kiindulva ammonolízissel vagy hidrazinolízisse! állíthatjuk elő. Ha olyan vegyületeket használunk, ahol Z° rövidszénláncú karbalkoxi-csoport, a H2N-Ph-X-H általános képletű vegyülettel történő kondenzáció és az ammonolízis vagy hidrazinolízis egyidejűleg is lejátszódhat. Azok a kiindulási anyagok és végtermékek, pl. az (I) - (VII) általános képletű vegyületek, amelyek izomer keverékek, önmagában ismert módszerekkel, pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával választhatók szét az egyes izomerekké. A racém termékeket diasztereoizomer sóik elválasztásával, pl. a d- vagy 1-tartarátok, d-a-(fenil- vagy l-naftil)-etilamin- vagy 1-cinkonidin-sók frakcionált kristályosításával választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre. Az említett reakciókat önmagában ismert módszerekkel a reagensekkel szemben közömbös vagy azokat oldó hígítószerek jelenlétében vagy azok nélkül, adott esetben katalizátorok, konden-3
