169177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno/3,2-c/piridinium vegyületek előállítására - antiaritmiás hatás
3 169177 4 1. példa 5-FenacÜ-tieno[3,2-c]piridinium-bromid (1. vegyület) előállítása 5 13,5 g (0,1 mól) tieno[3,2-c]piridin és 19,9 g (0,1 mól) fenacil-bromid 200 ml acetonnal alkotott keverékét szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a képződött fehér csapadékot kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is 89%-os 10 hozammal 29,7 g nyers terméket kapunk. A nyers termék 50 ml vízből végzett átkristályosítása és szárítása után (az átkristályosítás hozama 89,5%) 26,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyület igen higroszkópos, fehér, 206-207 C°-on 15 (Kofler-blokk) olvadó kristályait kapjuk. 2. példa 20 5-(o-Metoxi-fenacil)-tieno[3,2-c]piridinium-bromid (2. vegyület) előállítása Az 1. példában ismertetett módon 13,5 g tieno- 25 [3,2-c]piridin és 21,3 g o-metoxi-fenacil-brornid reagáltatása útján 27,34 g mennyiségben a cím szerinti vegyület fehér, 258-260 C°-on (Kofler-blokk) olvadó kristályait kapjuk. 30 3. példa 2-Klór-5-fenacil-tieno[3,2-c]piridinium-bromid (3. vegyület) előállítása 35 Az 1. példában ismertetett módon 17 g 2-klór-tieno[3,2-c]piridin és 20 g fenacil-bromid reagáltatása útján 29,60 g mennyiségben a cím szerinti vegyület fehér, 239 C°-on (Kofler-blokk) olvadó 40 kristályait kapjuk. 4. példa 45 N-(p-Klór-fenacil)-tieno[3,2-c]piridinium-bromid (4. vegyület) előállítása Az 1. példában ismertetett módon 13,5 g tieno- 50 [3,2-c]piridin és 22,5 g p-klór-fenacil-bromid reagáltatása útján 25,80 g mennyiségben a cím szerinti vegyület fehér, 208-210 C°-on (Kofler-blokk) olvadó kristályait kapjuk. Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk 55 elő: 5. vegyület: 5-(3,4-dihidroxi-fenacil)-tieno[3,2-c]piri-dinium-klorid (sárgás kristályok, 60 olvadáspontjuk 260 C°-nál nagyobb), 6. vegyület: 5-(p-fluor-fenacil)-tieno[3,2-c]piridinium--klorid (fehér kristályok, olvadáspontjuk 166C°), 65 7. vegyület: N-(p-hidroxi-fenacil)-tieno[3,2-c]piridinium-klorid (barna por, olvadáspontja 260 C°), 8. vegyület: N-(p-metoxi-fenacil)-tieno[3,2-c]piridinium-bromid (sárgásfehér kristályok, olvadáspontjuk 260C°-nál magasabb) és 9. vegyület: N-(m-metoxi-fenacil)-tieno[3,2-c]piridiniurn--bromid (sárga por, olvadáspontja 240 C°). 5. példa 5-(2-Klór-benzil)-tieno[3,2-c]piridinium-klorid (10. vegyület) előállítása 13,5 g (0,1 mól) tieno[3,2-c]piridin és 17,7 g 2-klór-benzil-klorid 150 ml acetonitrillel készült oldatát 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott szilárd maradék az 5-(2-klór-benzil)-tieno[3,2-c]piridinium-klorid, amelynek olvadáspontja 166C°. I Toxikológiai vizsgálatok A toxikológiai vizsgálatok igazolják a IV általános képletű vegyületek alacsony toxicitását. A toxikológiai vizsgálatok felölelik az akut toxicitás, a szubakut toxicitás, a krónikus toxicitás, az elviselhetőség és a teratogen hatás (embriotoxicitás) vizsgálatát. Egereknél intravénás beadás útján mérve az LD5 o érték (24 órás, 1 testsúlykg-ra) az 1 .vegyület esetében: 19 mg, a 2. vegyület esetében: 18 mg, a 3. vegyület esetében: 38 mg, a 4. vegyület esetében: 17,5 mg, a 6. vegyület esetében: 16 mg, a 7. vegyület esetében: 25 mg, a 8. vegyület esetében: 32 mg és a 9. vegyület esetében: 16 mg. Patkányokon és kutyákon az elviselhetőségi kísérletekkel együtt elvégzett szubakut és krónikus toxicitási kísérletek azt mutatják, hogy a IV általános képletű vegyületek mentesek bármiféle ártalmas hatástól. így a kísérletek során elvégzett biológiai vizsgálatok, valamint az állatok makroszkopikus és patológiai vizsgálata egyaránt igazolja, hogy a kísérletek végén a kezelt állatokon semmiféle elváltozás nem tapasztalható. A teratogen hatás vizsgálatát patkányokon, egereken és nyulakon végezzük. A vizsgálatok tanúsága szerint a IV általános képletű vegyületek semmiféle hatást nem fejtenek ki a nőstény állatok megtermékenyülésére és vemhessegére, és a kísérletek során nem okoznak elváltozást az újszülöttek külső (morfológiai) megjelenésében. II. Farmakológiai vizsgálatok A IV általános képletű vegyületek jelentős antiaritmiás hatásúak. Nyulakon és kutyákon Schmitt H. és H. Schmitt módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 127 (1,2) 1960] szerint elvégzett kísérletek tanúsága 2
