169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
17 169170 18 végű csőben 60-61 C°-on olvadó finom tűk alakjában 165g (83%) 3,6-diklór-piridazint (10) kapunk. 3-klór-6-hidrazino-piridazin (11) előállítása 40 g (0,27 mól) 3,6-diklór-piridazin (10) és 40 ml 80%-os hidrazin-hidrát keverékét 80 ml etil-alkoholban egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A reakciőkeveréket szárazra pároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítva, 39 g (100%) 114-115 C°-on olvadó 3-klór-6--hidrazino-piridazint kapunk. 6-klór-tetrazolo[4,5-b]piridazin (12) előállítása 25,7 g (0,174 mól) 11-jelű 3-klór-6-hidrazino-piridazin 100 ml 15%-os ecetsavban készített oldatához 5 és 10C° közötti hőmérsékleten, erőteljes keverés közben cseppenként adjuk hozzá 13,8g (0,2 mól) nátrium-nitrit 50 ml vízben készített oldatát. A keverést ezután ugyanezen a hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk. A kivált csapadékot szűrjük, 20 ml vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 17,02 g mennyiségben kapjuk a célvegyületet. A szűrletet bepárolva további termék mennyiséget kapunk, úgyhogy az összes kitermelés 18,32 g (64%). Op. = 104-105 C°. 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin (13) előállítása 21,3 g (0,137 mól) 6-klór-tetrazolo[4,5-b]piridazin és 20 g (0,25 mól) kálium-hidrogén-szulfid keverékét 200 ml etil-alkoholban visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük, majd a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk és a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet lüg sósavoldattal pH = l-ig savanyítva, a 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]-piridazin színtelen tűk alakjában válik ki. A kristályokat szűrőn gyűjtjük, 20 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kitermelés 9,80 g (47%). Op. = 140-141 C° (boml.). IR: v KBr 2500, 1540, 1445, 1295, 840 cm -í NMR: 5°?° • K2CO 3 7,44 (1H-, d, 10Hz, piridazin-H), 7,77 (1H-, d, 10Hz, piridazin-H). Elemzés a C4 H3N S S összegképlet alapján: számított: C =31,37%, H = 1,97%, N = 45,72%, S =20,94%, talált: C =31,52%, H = 1,70%, N =46,01%, S =20,95%, C =31,66%, H = 1,69%, N = 46,01%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7-amino-3-(tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4b) előállítása A vegyület előállításának vázlatát a 7—ACA—13—4b képletsor szemlélteti. (i) 9,56 g (0,062 mól) 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]-piridazin (13) és 10,42 g (0,124 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 300 ml vízben készített és 50—60 C° hőmérsékletre melegített oldatához óvatosan hozzáadunk 16,86 g (0,062 mól) 7-ACA-t és a keveréket 30 percig 80-85 C°-on melegítjük. A reakciókeverékhez ezután a fel nem oldódott anyag oldatba vitelére kb. 7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az oldatot most aktívszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet híg sósavoldattal pH = 5-ig savanyítjuk. A kivált csapadékot szűrőn gyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn, végül vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. 14,47 g (64%) mennyiségű 4b-jelű célvegyületet kapunk. Op. = 248-250 C° (boml.). (ii) 16,8g (0,11 mól) 13-jelű 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin és 18,48 g (0,22 mól) nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 1 liter 6,4 pH-jú 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban keverés közben 50 C°-on melegítjük, majd az oldathoz apránként 30 g (0,11 mól) 7-ACA-t adunk. Ezt a keveréket 2,5 órán át 80 C°-on melegítjük, miközben meg mindig marad a rendszerben oldhatatlan anyag. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a csapadékként kivált 4b-jelű cefem-karbonsavat szűréssel gyűjtjük, 200 ml vízzel alaposan mossuk, majd levegőn szárítjuk. További mennyiséget kapunk oly módon, hogy a szűrletet és a mosóvizeket egyesítjük, rúg sósavoldattal pH = 5-ig savanyítjuk, és a csapadékot szűrjük. Az összes kitermelés ily módon 32,9 g (83%). Op. = 245-250 C° (boml.). m.„KBr 1800, 1615, 1538, 1360 cm-1 . W. -vl% NaHC03 • A max 237 nm (e 19 500), 275nm(e 12 000), 310 nm (sh) (e 5 700). NMR: ő&° + K 2 C °3 3,35 (1H-, d, 18Hz, 2-H), 3,76 (1H-, d, 18Hz, 2-H), 4,00 (1H-, d, 10Hz, 3-CH2 -), 4,48 (1H-, d, 10Hz, 3-CH2 -), 4,93 (1H-, d, 4Hz, 6-H) 5,32 (1H-, d, 4Hz, 7-H), 7,46 (1H-, d, 10Hz, piridazin-H), 8,18 (1H), d, 10Hz, piridazin-H). Elemzés a C12 Hj ^^Sj összegképlet alapján számított: talált: C =39,44%, N = 26,83%, C =39,19%, N = 26,84%, H = 3,03%, S =17,55%, H = 2,71%, S =17,35%. 9
