169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
19 169170 20 7-amino-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4d) előállítása Hivatkozunk az alábbi irodalmi utalásokra: 3 516 997 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, valamint a J. Antibiotics, 23, 131-136 (1970). 11,5 g (0,1 mól) 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazolt 32 g (0,45 mól) nátrium-nitrittel együtt gondosan megőrlünk, majd a keveréket lassan, keverés közben, -10 C° hőmérsékletű, 50 mg rézport tartalmazó 160 ml 48%-os hidrogén-bromidhoz adjuk. Az adagolás befejezte után az oldatot egy órán át -5 C°-on, majd másfél óráig 20 C°-on keverjük. Az oldat pH-ját most 50%-os kálium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be, és az oldatot 60 C°-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 50%-os kálium-hidroxid oldattal újból 9,5-re állítjuk be a pH-t, majd az oldatot lehűtjük és szűrjük. A szűréssel elkülönített csapadékot éterben oldjuk, míg a szűrletet 2 x 200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres oldatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket benzol-„Skellysolve B" elegyből átkristályosítva, 12 g mennyiségű 105-107 C°-on olvadó terméket kapunk. 12 g (0,07 mól) 2-bróm-5-metil-l,3,4-tiadiazolt és 5 g (0,07 mól) tiokarbamidot feloldunk 40 ml 100%-os etil-alkoholban és az oldatot fél órán át gőzfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ehhez az oldathoz most 65 ml vízben 4,5 g (0,08 mól) kálium-hidroxidot adunk, és a keveréket 5 percig forrásig melegítjük. Az etil-alkoholt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldat pH-ját 3 n sósavoldat hozzáadásával 3-ra állítjuk be. Kristályos termék válik ki, amelyet egy órás, 0 C°-on végrehajtott hűtés után szűrőn gyűjtünk, hideg vízzel mosunk, majd 100%-os etil-alkoholból átkristályosítunk. A kitermelés 5 g. Op. = 186-187 C°. Elemzés a C3H4N2S2 összegképlet alapján: számított: C =27,25%, H = 3,05%, N =21,19%, S =48,51%, talált: C =27,20%, H = 3,34%, N =21,18%, S =48,48%. 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 35 40 45 50 Elemzés a CnH12 N4 0 3 S 3 összegképlet alapján számított: C = 38,37%, H = 3,52%, talált: C =38,37%, S =27,96%, C =39,06%, S =26,67%. H =3,91%, 10 7-amino-3-(l -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4c) előállítása Az előző vegyület előállításával kapcsolatos mód-15 szert ismételjük meg, azonban azzal az eltéréssel, hogy a tiadiazol helyett az l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-tiolt alkalmazzuk. Ezzel az eljárással 25 g (76%) 7 - amino -3-(l-metü-l,2,3,3-tetrazol-5-tiometil)-A3-ce-fem-4-karbonsavat kapunk. Ugyanezen vegyület elő-20 állítását a 3 516 997 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás is ismerteti a leírás 6. oszlopában, „Preparation 7" cím alatt. 25 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4e) előállítása 6-merkapto-2,3-dihidro-s-triazolo [4,3-b ]-piridazin-3-on előállítása 30 1,70 g (0,01 mól) 6-klór-2,3-dihidro-s-triazolo[4,3-b]-piridazin-3-on [vö. P. Francavilla és F. Lauria, J. Het. Chem., 8, 415 (1971)] és l,44g (0,02 mól) kálium-hidroszulfid keverékét 30 ml etil-alkoholban leforrasztott végű csőben 8 órán át 140 C°-on melegítjük. Lehűlés után a reakciókeverékhez 50 ml vizet adunk és a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a besűrített oldatot híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A megsavanyított oldatból sárga színű csapadékként kiváló 6-merkapto-2,3-dihidro-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-ont szűrőn gyűjtjük, 10 ml vízzel mossuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítjuk. A kitermelés 1,43 g (84%). Op. = >300C°. IR: v, KBr 2500, 1710, 1495, 1350 cm" UV:Xif° NaHC °3 3X261 nm (e 9 000), 320 nm (e 2 700). NMR:5£?° + K 2 C °3 6,96 (1H-, d, 10 Hz, 7-H vagy 8-H), 7,12 (1H-, d, 10 Hz, 7-H vagy 8-H). 2,72 g (0,01 mól) 7-ACA 50 ml 0,1 mólos, 6,4pH-jú foszfát kiegyenlítő oldatban készített kevert szuszpenziójához előbb 1,68 g (0,02 mól) 55 nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 1,45 g (0,011 mól) 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazolt adunk, ás a keveréket keverés közben 5 órán át 60 C°-on melegítjük. A keletkező zagyot egy óra alatt 22 C° körüli hőmérsékletre engedjük hűlni.60 Elemzés a CsH 4 N 4 OS összegképlet alapján: Az eközben kivált kristályos csapadékot szűrőn gyűjtjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kitermelés 1,3 g. Bomláspont: 206 C°. A reakciót tízszeres léptékben hajtva végre, a kitermelés 18,0 g. 65 számított: C =35,71%, H = 2,40%, N = 33,31%, S =19,07%, talált: C =35,17%, H = 2,28%, N = 33,38%, S =19,76%. 10
