169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
15 169170 16 6-klór-3-hidroxi-piridazin előállítása 60 g (0,4 mól) 3,6-diklór-piridazin 200 ml 10%-os sósavoldatban készült szuszpenzióját 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, amikor is tiszta oldat keletkezik. Ezt a tiszta oldatot kb. 1,5 g aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, színtelen tűk alakjában kapjuk a 6-klór-3--hidroxi-piridazint. A kitermelés 49,5% (98%-os hozam). Op. = 137-139 C°. Elemzés a C^H^N^Sj • 1/2 H2 0 összegképlet alapján 3-hidroxi-6-merkapto-piridazin előállítása 50 g (0,38 mól) 6-klór-3-hidroxi-piridazin és 60 g (0,83 mól) kálium-hidrogén-szulfid 250 ml etil-alkoholban készített keverékét 500 ml térfogatú autoklávban mágneses keverő alkalmazásával 14 órán át 140C°-on melegítjük. Az autoklávban a rendszer nyomása eléri a 15—20 kg/cm2 -t. A reakciókeveréket ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot híg sósavoldattal pH = 3-ig savanyítjuk, majd 10x200 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat bepárolva 34,3 g (70%) amorf 3-hidroxi-6-merkapto-piridazint kapunk. Op.= 151— -152C°. 7-amino-3-(6-hidroxi-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 0,60 g (0,0047 mól) 3-hidroxi-6-merkapto-piridazin, 1,27 g (0,0047 mól) 7-amino-cefalosporánsav és 0,78 g (0,0094 mól) nátrium-hidrogén-karbonát keverékét 25 ml 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban (pH = 6,4) 5 órán át 60 C°-on melegítjük. A reakciókeverékből szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot, majd a szűrlet pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk be. Barna csapadék válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk, vízzel, majd acetonnal mosunk, végül vákuumban szárítunk. 1,03 g (71%) 7-amino-3-(6-hidroxi-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amely bomlás közben 290-300 C°-on olvad. Tp. „KBr 1805,1680,1650,1580, 1415 cm" 1. UV- \1% NaOH 249 nm(e 19 400). NMR:5£?°-K 2 C °3 3,22 (1H-, d, 19Hz), 3,37 (1H-, d, 14Hz), 3,65 (1H-, d, 14Hz), 3,72 (1H-, d, 19Hz), 4,90 (1H-, d, 4Hz), 5,30 (1H-, d, 4Hz), 6,75 (1H-, d, 10Hz), 7,30 (1H-, d, 10Hz). 15 20 25 35 40 45 50 55 60 65 számított: talált: C =41,25%, N =16,04%, C = 41,45%,N = 15,83%, H = 3,75%, S =18,36%, H = 3,70%, S =18,03%. 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tiometil)-10 -3-cefem-4-karbonsav előállítása 141 g (0,52 mól 7-ACA, 92 g (1,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonát és 73 g (0,57 mól) 3-hidroxi-6-merkapto-piridazin keverékét 1,5 liter 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban (pH = 6,4) nitrogén légkörben 4 órán át 60-65 C°-on melegítjük. A meleg reakciókeveréket 2g faszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük és jégecettel pH = 4,5-ig savanyítjuk. Az ekkor kiváló csapadékot szűrjük, 1 liter acetonnal mossuk. A szobahőmérsékleten, levegőn végzett szárítás után 125 g (70%) 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tiometil)-3-cefern-4-karbonsavat kapunk. Op. = 240-250 C° (boml.). 7-amino-3-(tetrazolo[ 1,5-b]piridazin-6-il-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (4b) előállítása 30 E vegyületet az alábbi lépéssorral állítjuk elő. 6-merkapto-tetrazolo[4,5-b]piridazin előállítása A szintézist az ábrán a 8-13 képlet sor szemlélteti. 3,6-dihidroxi-piridazin (9) előállítása 315 g (3 mól) hidrazin-hidroklorid 2 liter vízben készített forrásban tartott oldatához keverés közben apránként adunk 295 g (3 mól) finomra őrölt maleinsavanhidridet (8). Az adagolás befejeztével a melegítést még további 4 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Tömör rudak alakjában 285 g (85%) 3,6-dihidroxi-piridazint (9) kapunk. Op. = >290C°. 3,6-diklór-piridazin (10) előállítása 150g (1,33 mól) 3,6-dihidroxi-piridazin és 250 g foszforil-(tri)-klorid keverékét a nedvesség kizárásával 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. A foszforil-(tri)-klorid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a sötét színű maradékot 1 kg tört jégre öntjük. A keletkező csapadékot szűrőn gyűjtjük. Az anyalúgot 5 x 300 ml kloroformmal kivonatolva, majd az egyesített kivonatokat 1 g faszénnel kezelve és az oldószert eltávolítva, további termék mennyiséghez jutunk. A két termék mennyisegét egyesítjük, 500 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot újból 1 g faszénnel kezelve, majd bepárolva, leforrasztott 8
