169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
13 169170 14 szűrjük. A szűrletet egy éjszakán át hidegen állni hagyva, 264C°-on olvadó színtelen tűk alakjában és 2,0 g mennyiségben kapjuk a 4-jelű célvegyületet. Az anyalúg bepárlása révén további 3,3 g termékhez jutunk úgy, hogy az összes kitermelés 5,3 g (88%). IR: Mmax 3300, 1635, 1600, 1570, 1300, 1275, 1170, 1090 cm"1. NMR: 8°?° l,23(3H-,t,7Hz,-CH2 CH 3 ), 1,96 és 2,25 (3H-,s, v I C=C-CH3 , cisz és transz), 2,70 (4H-, s,H2 c( ), 3,04(2H-,s,-CH2 CO), 3,66 és 3,95 (2H-, s, -CH2 -N(, cisz és transz), 4,07 (2H, q, 7Hz, - CH2 CH 3 ), 4,45 és 4,56 (1H-, ,H s,=/ cisz és transz), 5,76 (2H_,s'Síl ) végrehajtott desztillálással eltávolítjuk a szerves oldószer csaknem teljes mennyiségét. A visszamaradó vizes oldatot híg sósavoldattal pH = 3-ig savanyítjuk, majd 6 x 50 ml etil-acetáttal kivonatol-5 juk. Az egyesített szerves kivonatokat szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml 1:1 arányú etil-alkohol-ligroin elegyből újból kicsapatva 2,2 g (87%) amorf 3-hidroxi-6-merkapto-piridazint kapunk, amely 158-159 C°-on olvad [az irodalom 10 szerint op. = 157-158 C° -lásd L. Druey és munkatársai, Helv. Chem. Acta, 37, 121 (1954)]. 15 3-hidroxi-6-merkapto-piridazin előállítása 5,6 g (0,05 mól) 3,6-dihidroxi-piridazin 150 ml piridinben készített oldatához erőteljes keverés közben és visszafolyató hűtő alkalmazásával, adagonként hozzáadunk 2,70 g (0,012 mól) foszfor-20 -pentaszulfidot. A rendszert visszafolyató hűtő alkalmazásával még egy órán át tovább melegítjük, majd a reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk, és a piridin eltávolítására bepároljuk. A keletkező olajszerű maradékot vízben szuszpendáltatjuk és 25 etil-acetáttal több ízben kivonatoljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, és ismét bepároljuk. Az így kapott olajos anyagot kis mennyiségű vízzel triturálva kapjuk sárga színű szilárd anyag alakjában a 3-hidroxi-6-merkapto-piridazint. A 30 vízből végrehajtott átkristályosítás után kapott 0,62 g (12%) tiszta termék azonos a fenti eljárásváltozat szerint készített vegyülettel. Elemzés a Ci5 H 20 NO 4 Na összegképlet alapján: számított: C = 59,79%, H = 6,69%, N = 4,64%, talált: C = 59,69%, H = 6,76%, N = 4,75%. 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4a) előállítása 3-klór-6-hidroxi-piridazin előállítása 35 3,6-dihidroxi-piridazin előállítása 315 g (3 mól) hidrazin-dihidroklorid 2 liter vízben készített forró oldatához keverés közben apránként hozzáadunk 295 mg (3 mól) finomra őrölt maleinsavanhidridet. Az adagolás befejezte után a melegítést még további 4 órán át folytatjuk, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni. Tömör rudak alakjában 285 g (85%) 3,6-dihidroxi-piridazint kapunk. Op. = >290C°. 40 45 22,47 g (0,15 mól) 3,6-diklór-piridazin és 50 ml ecetsav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, majd csökkentett 50 nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítva 15,8 g (80%) 3-klór-6-hidroxi-piridazint kapunk, amelynek színtelen prizmái 133—137 C°-on olvadnak (az irodalom szerint op. = 138-140 C° — lásd N. Takabayashi, Yakugaku Zasshi, 75, 55 778 (.1955)]. 3-hidroxi-6-merkapto-piridazin előállítása 2,6 g (0,02 mól) 3-klór-6-hidroxi-piridazin és 60 5,0 g (0,07 mól) frissen készített, 30 ml etil-alkoholban oldott kálium-hidrogén-szulfid keverékét leforrasztott végű csőben 6 órán át 130—140 C°-on hevítjük. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. Most csökkentett nyomáson 65 3,6-diklór-piridazin előállítása 150g (1,33 mól) 3,6-dihidroxi-piridazin és 250 g foszforil-(tri)-klorid keverékét nedvességtől elzárva 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk a foszforil-(tri)-klorid feleslegét, és a sötét színű maradékot 1 kg tört jégre öntjük. A kiváló csapadékot szűrőn gyűjtjük. Äz anyalúgot 5 x 300 ml kloroformmal kivonatolva, majd az egyesített kivonatokat 1 g faszénnel kezelve és az oldószert elpárolva, további termékmennyiséget kapunk, amelyet az előbbi csapadékkal egyesítünk. A nyers terméket 500 mi kloroformban oldjuk és újból lg faszénnel kezeljük. Szűrés és bepárlás után leforrasztott végű csőben 60-61 C°-on olvadó finom tűs kristályok alakjában 165g (83%) 3,6-diklór-piridazint kapunk. 7
