169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
169170 47 48 vízben és 5 ml acetonitrilben oldjuk. Az így kapott oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, és az oldatot 100 ml acetonitrillel hígítjuk. A kialakult halványsárga csapadékot szűrőn gyűjtjük, és 5 ml acetonitrillel mossuk, amikor is 600 mg (77%) 7d-célvegyületet kapunk. A termék 230-240 C°on olvad (boml.). IR: ^nuj max1790, 1650, 1580 cm -1. Elemzés a C20H23N5O4S3 összegképlet alapján számított: C = 48,66%, H = 4,70%, N =14,19%, S =19,49%, talált: C = 49,24%, H = 4,59%, N =13,88%, S =20,16%. 1,1 g (3,6 mmól) 4-jelű nátrium/2-[N-(l-karbetoxi-propen-2-il)-amino-metil]-l,4-ciklohexadienil/-acetát 20 ml, egy csepp N,N-dimetil-benzil-amint tartalmazó száraz THF-ban készült szuszpenziójához 10 perc leforgása alatt, -10 és -15 C° közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,38 ml (3,95 mmól) klórhangyasav-etilésztert. Ekevert anhidrid oldathoz egyszerre hozzáadjuk l,03g (3 mmól) 5d-jelű vegyület 10 ml, 0,42 ml (3 mmól) trietil-amint tartalmazó 50%-os vizes THF-ban készült oldatát, és a reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A rendszerhez ezután néhány csepp hangyasavat adunk, majd szűrjük. A szűrlethez most 200 ml étert és 3 ml hangyasavat adunk. Csapadék válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk, vízzel és acetonitrillel mosunk. 1,1 g (62%) 7d-jelű célvegyületet kapunk. 22. példa 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazino-[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6e) előállítása 900 mg (3,3 mmól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l ,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 660 mg (3,6 mmól) 2,4-dinitro-fenol 30 ml THF-ban készített és kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 740 mg (3,6 mmól) DCK-t és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a kicsapódott karbamidot. Az aktivált észter oldathoz egyszerre adjuk hozzá 1,13 g (3 mmól) 5e-jelű 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,25 ml (9 mmól) trietil-amin 30 ml vízben készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A THF-t csökkentett nyomáson és 40 C° alatti hőmérsékleten elpároljuk, a maradékot 2x10 ml éterrel mossuk, 6n sósavoldattal' savanyítjuk, és 5 x 10 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 2 x 10 ml vízzel, majd 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel triturálva, 505 mg (27%) bomlás közben 175-180 C°-on olvadó 6e-jelű terméket kapunk. IR: Ca j x 1770, 1700, 1510, 1200, 1150 cm-1. Elemzés a C2 7H31N7Q7S2 összegképlet alapján számított: C =51,50%, H= 4,96%, N = 15,57%, S = 10,18%, talált: C =51,61%, H= 4,80%, N = 14,47%, S = 10,25%. 10 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (7e) előállítása 470 mg (0,747 mmól) 6e-jelű vegyülethez 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a keveréket hűtés közben egy órán át keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. A 7e-jelű vegyület csapadék alakjában kivált trifluor-acetátját szűrjük, 5 ml vízben oldjuk, majd az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. 100 ml acetonitril hozzáadására az oldatból sárga színű csapadék válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk és acetonitrillel 25 mosunk. A kitermelés 360 mg (91%) 7e-jelű vegyület. Op. = 210-220 C° (boml.). IR. j,nuj X1760, 1710, 1640, 1580 cm" 1. 30 Elemzés a C^^sNvOsSj • H2 0 összegképlet alapján számított: C = 48,25%, H = 4,60%, 35 N =17,91%, S =11,71%, talált: C = 48,75%, H = 4,60%, N =16,56%, S =12,17%. 23. példa 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-3-(pirido-45 [2,1 -c]-s-triazol-3-il-tiometil)--3-cefem-4-karbonsav (6f) előállítása 950 mg (3,3 mmól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 50 660 mg (3,6 mmól) 2,4-dinitro-fenol 30 ml THF-ban készített oldatához 740 mg (3,6 mmól) DCK-t adunk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a csapadékként kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 55 hozzáadjuk 1,1 g (3 mmól) 5f-jelű 7-amino-3-(pirido [ 2,1 - c ]-s-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,25 ml (9 mmól) trietil-amin 30 ml vízben készült oldatát, és a reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A THF-t csökkentett 60 nyomáson és 40 C° alatti hőmérsékleten eltávolítjuk, a maradékot 2x10 ml éterrel mossuk, 6n sósavoldattal savanyítjuk és 5 x 10 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 2 x 10 ml vízzel, majd 10 ml telített nátrium-klorid oldattal 65 mossuk és 40 C° alatti hőmérsékleten szárazra 24
