169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
45 Elemzés a C2 iH 2 2 N8 0 4 S 2 • 1/2 C4 H 8 0 összegképlet alapján 169170 46 számított: C =50,17%, H = 4,76%, N = 20,35%, S = 11,64%, talált: C =50,17%, H = 4,56%, N = 19,59%, S = 11,30%. IR: vnu} max 1780, 1700, 1510, 1240, 1150cm -1. Elemzés a C24H31N7O6S2 összegképlet alapján számított: talált: C =49,90%, N =16,97%, C =50,23%, N =15,80%, H = 5,41%, S =11,10%, H = 5,23%, S =12,43%. 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7c) előállítása 2,2 g (3,8 mmól) 6c-jelű vegyület és 5 ml trifluor-ecetsav keverékét hűtés közben egy órán át keverjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A 7c-jelű vegyület csapadékként kiváló trifluor-acetátját szűrjük, és 5 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját tömény amrnónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, és az oldatot 200 ml acetonitrillel hígítjuk, amikor is sárga csapadék válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk. A csapadék acetonitrillel végzett mosása után 1,5 g (82,5%) 7c-jelű vegyületet kapunk, amely bomlás közben 200 C°-on olvad. E nyers termék 50%-os vizes THF-ból végrehajtott átkristályosítása 210 C°-on olvadó (boml.) halványsárga tűket eredményez. 20. példa 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6c) előállítása 3,2 g (0,012 mól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 2,3 g 0,012 mól) 2,4-dinitro-fenol 50 ml THF-ban készített kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 2,6 g (0,012 mól) DCK-t és a rendszert 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékként kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadjuk 3,28 g (0,01 mól 5c-jelű 7-amino-3--(1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amin 100 ml vízben készült oldatát és a keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A THF zömét most 40 C° alatti hőmérsékleten és csökkentett nyomáson elpároljuk, és a visszamaradó vizes oldatot 2 x 50 ml éterrel mossuk, 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 4 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 2 x 50 ml vízzel és 2 x 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékból a 100 ml éterrel végrehajtott triturálás után 2,3 g (48%), bomlás közben 145 C°-on olvad 6c-jelű célvegyületet kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 IR: vnu > max 1785, 1640, 1615, 1570 cm -1. Elemzés a C19 H 23 N 7 0 4 S 2 • 1/2C4 H 8 0 képlet alapján: összegszámított: C =49,11%, H= 5,30%, N = 19,09%, S = 12,48%, talált: C =49,85%, H = 5,20%, N = 18,53%, S = 12,26%. 21. példa 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometü)-3-cefem-4--karbonsav (6d) előállítása 900 mg (3,3 mmól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l ,4-ciklohexadienü]-ecetsav és 660 mg (3,6 mmól) 2,4-dinitro-fenol 40 ml THF-ban készített kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 740 mg (3,6 mmól) DCK-t és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A csapadékként kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez egyszerre hozzáadjuk 1,03 g (3 mmól) 5d-jelű 7-amino-3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,3 ml (9 mmól) trietil-amin 30 ml vízben készült oldatát, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A THF-t ezután csökkentett nyomáson és 40 C° alatti hőmérsékleten eltávolítjuk, és a visszamaradó oldatot 3 x 10 ml éterrel mossuk, 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd 5 x 10 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után 2x10 ml vízzel, majd 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Bepárlás és éterrel végzett triturálás után 980 mg (55%) 6d-jelű vegyületet kapunk. IR: vnu > max1770, 1710, 1660, 1610, 1510, 1240, 1150 cm-1 . Elemzés a C25 H 31 Ns0 6 S3 összegképlet alapján számított: C =50,57%, N =11,80%, H = 5,26%, talált: C =50,51%, N =11,46%. H = 5,20%, 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7d) előállítása A) 940 mg (1,58 mmól) 6d-jelű vegyület és 2 ml trifluor-ecetsav keverékét hűtés közben egy órán át keverjük, majd a 7d-jelű vegyület trifluor-acetátjának elválasztása céljából 100 ml éterrel hígítjuk. A trifluor-acetátot ezután 5 ml 23
