169160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-dibenzo-pirido-cikloheptatriének, -oxepinek, tiepinek vagy azepinek előállítására - gyógyászati alkalmazására
5 169160 6 A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek új anyagok. E vegyületek a rokonszerkezetű anyagok előállításának szokásos módszereivel, például az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással szintetizálhatok. 5 A (III) általános képletű vegyületeket nem feltétlenül szükséges elkülönítenünk a képződési reakcióelegyből. Amint az (A) reakcióvázlaton feltüntetettekből kitűnik, az (I) általános képletű vegyületek közvetlenül előállíthatók a (IIIA) általános kép- 10 létű vegyületekből is, anélkül, hogy a közbenső termékként képződő (III) általános képletű vegyületeket elkülönítenénk. Az (I) általános képletű vegyületeket a c) változat szerint is előállíthatjuk, úgy hogy a megfelelő 15 (IV) általános képletű vegyületek —ahol X, Rls R2 , R3, r és r' jelentése a fenti, és Z valamint Q oxigénatomot vagy két hidrogénatomot jelent, ez utóbbi csoportok legalább egyike azonban minden esetben oxigénatomot képvisel — oxo-csoportját 20 (vagy -csoportjait) metilén-csoporttá (-csoportokká) redukáljuk. A reakciót önmagában ismert módon hajtjuk végre. A fenti eljárásban redukálószerként például di-izobutil-alumíniumhidridet, lítium-bórhidridet, 25 nátrium-trimetoxi-bórhidridet, vagy — előnyösen — diboránt vagy lítium-alumínium-hidridet alkalmazhatunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek új termékek. 30 E vegyületek a rokonszerkezetű anyagok előállításának szokásos módszereivel, például az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással szintetizálhatok. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során előnyösen a (IV) általános képletű vegyületekből 35 indulunk ki. Az Rí, R2 és R 3 szubsztituens definíciójában szereplő 1—4 szénatomos alkil-csoport egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-bu- 40 tü-csoport lehet. Az Rt és R 2 szubsztituens definíciójában szereplő alkoxi- és alkiltio-csoportok ugyancsak egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók vagy kvaterner ammóniumsók lehetnek. 45 Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat valamely gyógyászatilag alkalmazható savval reagáltatjuk. Savként például a következő' vegyületeket használhatjuk fel: sósav, 50 hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, maionsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, szalicilsav és benzoesav. Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner 55 ammóniumsóit - elsősorban az 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó kvaterner ammóniumsókat - úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő halogenidekkel, például alkilhalogenidekkel, így metiljodiddal vagy 60 metilbromiddal reagáltatjuk. Az Rí és/vagy R2 szubsztituenst természetesen az alapváz kialakítása után is bevihetjük a molekulába, vagy ezeket a szubsztituenseket más szubsztituensekre cserélhetjük. így például az Rj 65 és/vagy R2 helyén álló hidroxil-csoportot alkoxi-csoporttá, vagy az Rí és/vagy R2 helyén álló metoxi-csoportot hidroxil-csoporttá alakíthatjuk. Előnyösen azonban olyan vegyületekből indulunk ki, amelyek már eleve a kívánt Rí és R2 szubsztituenst tartalmazzák. Az R3 helyén álló, hidrogénatomtól eltérő csoportokat az alapváz kialakítása után is bevihetjük a molekulába, előnyösen azonban olyan (II), (III), illetve (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek már a kívánt R3 szubsztituenst tartalmazzák. v Az R3 helyén álló alkil-csoportot például úgy is kialakíthatjuk, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, így alkil-halogenidek felhasználásával alkilezzük. Egy előnyösebb eljárásváltozat szerint az alkil-szubsztituens kialakítása során az NH-csoportot először valamely acilezőszerrel, például savkloriddal vagy savanhidriddel acilezzük, majd az így kapott N-acil-vegyület keto-csoportját redukáljuk. Az R3 helyén álló metil-szubsztituenst előnyösen Eschweiler-Clarke reakcióval (formaldehid és hangyasav elegyében végzett melegítéssel) alakítjuk ki, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószerben, például acetonitrilben formaldehiddel és nátrium-cianobórhidriddel reagáltatjuk. Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő helyettesítetlen aminokká (R3: hidrogén) alakíthatjuk. Az R3 helyén álló alkil-szubsztituenst például úgy hasíthatjuk le, hogy a szubsztituált (I) általános képletű vegyületet valamely klórhangyasavészterrel reagáltatjuk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például pirulákká, tablettákká, kúpokká, drazsékká, kapszulákká, valamint injektálható készítményekké, így adott esetben sterilizált oldatokká, emulziókká vagy szuszpenziókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, parenterálisan vagy rektálisan adagolhatjuk. E vegyületek napi dózisa előnyösen 0,01—10 mg/kg lehet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben X oxigénatomot, metilén-csoportot vagy —N(CH3)— csoportot jelent, és/vagy R 3 metil-csoportot jelent, és/vagy r és r' értéke 0 vagy 1, és/vagy Rt és/vagy R 2 metil-csoportot képvisel, amely célszerűen a molekula 6-os és/vagy 12-es helyzetéhez kapcsolódik. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a vegyületeket a következő rendszer szerint neveztük meg: 3
