169160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-dibenzo-pirido-cikloheptatriének, -oxepinek, tiepinek vagy azepinek előállítására - gyógyászati alkalmazására
169160 1. kísérletsorozat: Egereknek intraperitoneális úton az 1. táblázatban feltüntetett mennyiségű hatóanyagot adjuk be. A kontroli-kísérletben az állatoknak csak hordozó- 5 anyagot adunk be. Pontosan lóra elteltével az állatoknak intravénás injekció formájában 5 mg/kg rezerpint (illetve a kontroli-kísérletben fiziológiás sóoldatot),* adunk, és 2 óra elteltével elektromos hőmérővel mérjük az állatok rektális hőmérsékletét. 10 A vegyületek aktivitási százalékát az 1. táblázat folytatása aktivitás, % = AT, xlOO AT, 15 képlet alapján számítjuk ki, ahol AT, a, hatóanyaggal és rezerpinnel, illetve a hordozóanyaggal és rezerpinnel kezelt állatok 20 testhőmérséklete között észlelhető különbség (amennyiben A Ti értéke negatív, a vegyület fokozza, amenyiben ATj értéke pozitív, a vegyület antagonizálja a rezerpin hatását), és A T2 a hordozóanyaggal és fiziológiás sóoldattal, 25 illetve hordozóanyaggal és rezerpinnel kezelt állatok testhőmérséklete között észlelhető különbség (A T2 értéke mindig pozitív). A kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban 30 közöljük. E vizsgálat szerint azok az anyagok rendelkeznek antidepresszív hatással, amelyek antagonizálják a rezerpin testhőmérséklet-csökkentő hatását. 35 2. kísérletsorozat: Egereknek szuhkután úton 5 mg/kg rezerpint, illetve a kontroli-kísérletben fiziológiai sóoldatot adunk be. 17 óra elteltével az állatoknak az l.táb- 40 lázaiban feltüntetett mennyiségű hatóanyagot adjuk be, a kontroli-kísérletben az állatoknak csak hordozóanyagot adunk. Az utóbbi kezelés után óránként mérjük az állatok rektális hőmérsékletét. A vegyületek aktivitási százalékát az 1. kísérletsoro- 45 zatnál megadott módon számítjuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat 50 55 60 (V) általános 1. kísérlet2. kísérletképletű sorozat sorozat vegyület dózis aktividózis aktiviX R, mg/kg i.p. tás% mg/kg i.p. tásié -CH2 H 10 +21 1 10 +26 +32 -O- H 10 +27 1 10 +45 +52 -S- H 10 32 + 2 +30 (V) általános 1. kísérlet 2. kísérlet képletű sorozat sorozat vegyület dózis aktividózis aktivi-X Rí mg/kg tás% mg/kg tás% i.p. i.p. -N(CH3 )- H 10 +33 32 +40 -CH2 - -CH 3 10 +22 32 +34 -CH2 - -OCH; 3 10 +7 32 +8 (VI) képletű vegyület (ismert, összehasonlító 10 -60 1 -39 anyag) 10 -58 65 Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert, és az ilyen típusú vegyületek előállításában szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Az a) eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X, Rí, R2, R3 , r és r' jelentése a fenti - vagy e vegyület sóját oldószeres közegben formaldehiddel vagy paraformaldehiddel kondenzáljuk. A reakciót előnyösen a felhasznált oldószer forráspontján hajtjuk végre, kívánt esetben azonban alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. A kondenzációs reakció gyorsítása céljából a reakcióelegyhez kívánt esetben katalitikus hatású anyagokat is adhatunk. Katalizátorként előnyösen savakat, például foszforsavat, polifoszforsavat, kénsavat, sósavat vagy hasonló vegyületeket alkalmazunk. A katalizátor adott esetben az oldószer szerepét is betöltheti. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismert anyagok (lásd a 3 100 207 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást és az 1037 659, 1 316 361, 1 316 364 és 1 109 847 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Az (I) általános képletű vegyületeket a b) változat szerint is előállíthatjuk, úgy, hogy Valamely (III) általános képletű vegyületet -ahol R,, R 2, R3 X, r és r' jelentése a fenti - vagy e vegyület sóját gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást megnövelt hőmérsékleten, például a felhasznált oldószer forráspontján hajtjuk végre. Kívánt esetben a reakcióelegyhez a vízelvonás és a ciklizáció meggyorsítása érdekében katalitikus hatású anyagokat adhatunk. Katalizátorként például sósavat, kénsavat, p-toluolszulfonsavat, foszforsavat, foszforpentoxidot, foszforoxikloridot, polifoszforsavat, alumíniumkloridot, bórtrifluoridot, óntetrakloridot, cinkkloridot vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. 2
