169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására
3 169157 4 felelő más csoportokra, előnyösen ß-Ala-, D-Met-, L- vagy D-Met(-O)-, L- vagy D-Met(-»02>, dezaniino-Met-, dezamino-Met(-K))- vagy dezamino-Met(-*02 )-csoportra cseréljük. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az A-L-Glu(X)-L-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Y (I) általános képletű peptidek — ahol A jelentése H-L-Met-csoport, H-D-Met-csoport, H-L-Met(-K))-csoport, H-L-Met(d-K))-csoport, H-LMet(l-tP)-csoport, H-D-Met(-K))-csoport, H-D-Met(d->-0)-csoport, H-D-Met(l->0)-csoport, H-L-Met(-*02)-csoport, H-D-Met(-K) 2 )-csoport, dezamino-Met-csoport, dezamino-Met(d-+0)-csoport, dezamino-Met( 1 -K))-csoport, dezamino-Met(-K))-csoport, dezamino-Met(-K)2 )-csoport vagy H2 N-B-CO- általános képletű csoport, ahol B egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilén- vagy alkilidén-csoportot jelent, X jelentése hidroxil- vagy amino-csoport, és Y jelentése L-Phe-OH csoport, -L-Phe-Gly-OH csoport vagy (H)általános; képletű N-fenilalkil-amino-csoport, ahol Alk egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilén-csoportot jelent, míg R jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport -, továbbá e vegyületek N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-származékainak, szubsztituálatlan vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amidjainak, 1—4 szénatomos alkanolokkal vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkanolokkal képezett észtereinek, valamint az (I) általános képletű vegyületek, illetve az előbbi származékok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására. Az új peptideket és peptidszármazékokat a peptidkémiában önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületek előállítására például a következő szokásos eljárásokat használhatjuk fel: a) szabad karboxil-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja szabad aminő-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel) kondenzálószer jelenlétében, b) karboxil-csoport reakcióképes származékát és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja szabad amino-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel), c) szabad karboxil-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületek (aminosavak, peptidek) kondenzációja aktivált amino-csoportot és védett egyéb reakcióképes csoportokat tartalmazó vegyületekkel (aminosavakkal, peptidekkel). E reakciók után szükség esetén a védőcsoportokat lehasíthatjuk. Reakcióképes karboxil-vegyületként például a megfelelő karbonsavhalogenideket, azidokat, anhidrideket, imidazolidokat vagy reakcióképes észtereket, így a megfelelő N-hidroxi-szukcinimidoésztereket vagy p-nitro-fenilésztereket használunk fel. Az amino-csoportot foszfitamid-csoporttá alakítva vagy az ún. „foszfor-azo" módszerrel aktiválhatjuk. Az új peptidek és peptidszármazékok előállítása 5 során a kondenzációs reakciót karbodiimid-módszerrel, azid-módszerrel, vegyes anhidrid-módszerrel vagy aktív észter-módszerrel (E. Schröder és K. Lübke: „The Peptides", I. kötet, Acad. Press, 1965) vagy az ún. szilárd fázis-módszerrel [Merri-10 field: J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)] végezhetjük. A molekulában jelenlevő, azonban a reakcióban részt nem vevő egyéb reakcióképes csoportokra olyan védőcsoportokat viszünk fel, amelyeket a 15 reakció lezajlása után egyszerű eljárással, például redukcióval vagy hidrolízissel könnyen lehasíthatunk. A karboxil-csoportot például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzilalkohollal vagy p-nitro-benzilalkohollal képezett észtere formájában vagy 20 amiddá alakítva védhetjük. Tekintettel arra, hogy az amid-védőcsoport igen nehezen távolítható el, ezt a védőcsoportot előnyösen csak a végső peptid C-terminális aminosav-részének karboxil-csoportjára vagy a glutaminsav-rész 7-karboxil-csoportjára 25 visszük fel. Ebben az esetben a peptidszintézis során közvetlenül az (I) általános képletű peptid amid-származékát kapjuk. Az amino-csoport védelmére előnyösen sav-csoportokat, például alifás, aromás, aralifás vagy hete-30 rociklusos karbonsavakból, így ecetsavból, benzoesavból vagy piridin-karbonsavból származtatható csoportokat, szénsavszármazékokból levezethető savcsoportokat (például etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy p-metoxi-ben-35 ziloxi-karbonil-csoportot), vagy szulfonsavakból származtatható csoportokat (így benzolszulfonilvagy p-toluolszulfonil-csoportot) alkalmazhatunk, azonban egyéb védőcsoportokat, többek között helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy aralkil-40 -csoportokat (például benzil- és trifenilmetil-csoportot), o-nitro-fenil-szulfenil- vagy 2-benzoil-l-metil-vinil-csoportot is felhasználhatunk. Egy előnyös eljárás változat szerint az arginin guanidino-csoportját, a lizin e-amino-csoportját és a 45 hisztidin imidazol-csoportját is védjük, e csoportok védelmére azonban nincs minden esetben szükség. A lizin e-amino-csoportjára például terc-butoxikarbonil- vagy tozil-csoportot, az arginin guanidino-csoportjára például nitro-csoportot, míg a hisztidin 50 imidazol-csoportjára például benzil-, dinitrofenilvagy tritil-csoportot vihetünk fel. A védőcsoportokat az adott csoport jellegétől függő ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A védőcsoportok eltávolításához például trifluorecetsavat, 55 katalizátor (például palládium) jelenlétében hidrogént, vagy jégecetes brómhidrogénsav-oldatot használhatunk fel. Az N-terminális aminosavként metionilszulfoxidvagy dezamino-metionilszulfoxid-csoportot tartal-60 mázó (I) általános képletű peptideket a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-vegyületek önmagában ismert enyhe oxidációjával is előállíthatjuk. Oxidálószerként például híg hidrogénperoxid-oldatot vagy persavat alkalmazhatunk. Az oxidáció során az S-65 és R-konfigurációjú szulfoxidok elegye képződik. A 2
