169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására

5 169157 6 10 15 tiszta optikai izomereket önmagában ismert módon különíthetjük el. A tiszta optikai izomereket közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy az S- vagy R-konfigurációjú metionin- vagy dezamino-metionin-szulfoxidot H-Glu(X)-His-Phe-Arg(vagy Lys)-Y általános képletű peptiddel kapcsoljuk — ahol X és Y jelentése a fenti. Az N-terminális csoportként metionilszulfonvagy dezamino-metionilszulfon-csoportot tartalmazó (I) általános képletű peptideket általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-peptidejcet ismert módon, például hidrogénperoxiddal vagy persavval oxidáljuk. Az (I) általános képletű peptidek korábban felsorolt reakcióképes származékait a következőképpen állíthatjuk elő: A savaddíciós sók előállítása során az (I) általános képletű peptideket vagy azok korábban felsorolt reakcióképes származékait gyógyászatilag alkal- 20 mázható szerves vagy szervetlen savakkal, például sósavval, foszforsawal, ecetsavval, maleinsawal, borkősawal vagy citromsawal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű peptidek N-(l-4 szénatomossal kanoil-származékait, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált amidjait, illetve 1—4 szénatomos alkanolokkal vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-alkoholokkal képezett észtereit önmagában ismert acilezési, amidálási és észterképzési módszerekkel alakítjuk ki. Amint már korábban közöltük, az (I) általános képletű peptidek és azok reakcióképes származékai értékes pszichofarmakológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását, ennek megfelelően depressziógátló 35 szerekként alkalmazhatók. A vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók olyan elmebeli rendellenességek kezelésére, ahol az agyműködés serkentésére van szükség (például bizonyos neurózis-típusok vagy aggkori szenilitás esetén). 40 25 30 Az (I) általános képletű peptideket és azok reakcióképes származékait orálisan, parenterálisan vagy intranazálisan beadható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A peptideket előnyösen megfelelő folyadékban oldott, szuszpendált vagy emulgeált alakban, injekciós készítmény formájában adjuk be, a peptidekből azonban a megfelelő töltő-és segédanyagok felhasználásával orálisan beadható gyógyászati készítményeket például pilulákat, tablettákat vagy drazsékat is előállíthatunk. A peptideket továbbá kúpok és permetek formájában is felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű peptideket és azok reakcióképes származékait előnyösen 0,001—1 mg/ /testsúly kg napi dózisban adjuk be. A tényleges dózis mennyisége a peptid aktivitásától és az adagolás módjától függően változik. Az (I) általános képletű peptideknek a feltételes menekülési reflex kioltására gyakorolt hatását az alábbi kísérletben vizsgáltuk: Körülbelül 150g testsúlyú fehér hím patkányokon az ún. sarokugró teszt segítségével feltételes reflexet alakítunk ki. Feltételes ingerkeltőként a ketrec fölött 5 másodpercig kigyulladó fény szolgált, míg a feltétlen inger a ketrec -alsó rácsába vezetett áram hatására bekövetkező áramütés volt. Három egymás után következő napon naponta 10, egyenként átlagosan 60 percig tartó kísérletsorozatot végeztünk, majd 10 kísérletben megvizsgáltuk a feltételes menekülési reflex kioltásának mértékét. Azokat az állatokat, amelyek a tíz kísérletben legalább nyolcszor pozitív reakciót mutattak, a vizsgálandó vegyülettel vagy placébóval kezeltük, majd a kezeléstől számított 2, illetve 4 óra elteltével a tíz kísérletet megismételtük. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük. Összehasonlításként feltüntettük az ACTH 4-10. aminosav-sorozatának megfelelő peptiddel elért eredményeket is. 1. táblázat Peptid Dózis Mg/állat s.c. 1. kísérletsorozat 0 óra 2. kísérletsorozat 2 óra 3. kísérletsorozat 4 óra Hatásarány (I) : ACTH 4-10 H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH (ACTH 4-10.) 100 30 8 8 7 3 H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Phe-Gly-OH 30 10 8 8 7 4 H-Met-(-*))-Glu-His-Phe-Arg-Phe-Gly-OH 10 3 9 9 9 9 7 4 >10 0-Ala-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH 30 10 3 9 8 6 8 7 4 10 H-Met-Glu-His-Phe-Lys-Amf 30 10 9 9 > 3