169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
169144 13 14 emelkedik. A kapott elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml benzollal hígítjuk, és a kapott oldathoz jéghűtés közben, lassú ütemben 60 ml vizes káliumhidrogénszulfát-oldatot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 5 20C°-nál magasabb hőmérsékletre. Ezután az elegyet 300 ml vízzel hígítjuk, és több részletben összesen 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatokat egyesítjük, 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az 10 oldószert 40 C°-on, csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 5,6 g viszkózus, olajos maradékot 500 g savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t (izomer hexán-elegy) 15 használunk. Az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük. A vékonyrétegkromatogáfiás vizsgálat alapján sem kiindulási anyagot, sem szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 3,38 g nyers 2a,2b-dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20- 20 -tetranor-PGF2 <r 11,15-bisztetrahidropiranilétert kapunk. 5. példa 25 2a,2b-Dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a előállítása 7,17 g 2a,2b-dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20-tetra- 30 nor-PGF2a -l 1,15-bisztetrahidropiraniléter, 10 ml tetrahidrofurán, 30 ml víz és 60 ml ecetsav elegyét 4 órán át 55 C°-on tartjuk. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, majd megfagyasztjuk, és szárazjég/aceton fürdőn fagyasztva szárítjuk. Amikor az 35 elegy ismét szobahőmérsékletre melegszik, olajos termék marad vissza. Az olajos terméket 150 ml dietiléterben oldjuk, és az oldatot 1,5 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatával, majd 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes extraktumokat 40 egyesítjük, 100 ml dietiléterrel mossuk, jégfürdőn lehűtjük, és 5,45 g kálium-hidrogénszulfát 40 ml vízzel készített oldatával megsavanyítjuk. A kapott elegyet több részletben diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumokat egyesítjük, 50 ml 45 vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C -on lepároljuk. A kapott 0,97 g olajos maradékot 50 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 70% etilacetátot tar- 50 talmazó hexánt használunk. Az eluátumot 40 ml-es frakciókba gyűjtjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján sem kiindulási anyagot, sem szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Színtelen olaj formájában 0,53 g 55 2a,2b-dihomo-l 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-t kapunk. A termék trimetilszilil-származékának tömegspektrumában 599,3400, 706, 691, 509, 483, 419, 393 és 217 értéknél jelenik meg jellemző maxi- 60 mum. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: S = 1,81 - 2,86, 3,86 - 4,35, 4,35-4,69, 4,82-5,21, 5,28-5,55, 5,6-5,82 és 6,8 — 7,3 ppm. A termék infravörös abszorpciós 65 spektrumában a következő jellemző sávok jelennek meg: 3360, 3060, 3000, 2930, 2860, 2680, 1710, 1600, 1585, 1495, 1455, 1410, 1300, 1290, 1245, 1175, 1120, 1080, 1040, 970, 755 és 690 cm-1 . Optikai forgatóképesség: [a]D =+16° (c = 0,5275, kloroformban). 6. példa 2a,2b-Dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGE2 előállítása a) 1,67 g 2a,2b-dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20--tetranor -PGF2tt -l 1,15-bisztetrahidropiraniléter 150 ml dietiléterrel készített oldatát 0,5 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatával kétszer, majd 50 ml vízzel egyszer extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, 100 ml dietiléterrel mossuk, majd jeges hűtés közben 5,45 g kálium-hidrogénszulfát 40 ml vízzel készített oldatával megsavanyítjuk. Ezután az oldatot több részletben diklórmetánnal extraháljük. A diklórmetános extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40 C°-on lepároljuk. Olajos maradék formájában 1,32 g tisztított 2a,2b-dihpmo-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-PGF2 a -11 s 15-bisztetrahidropiranilétert kapunk. b) 1,32 g, az a) lépés szerint tisztított 2a,2b-dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a -ll,15--bisztetrahidropiraniléter 50 ml acetonnal készített oldatát jég és metanol keverékével hűtjük, és az oldathoz 2 ml Jones-reagenst (acetonos któmtrioxid-oldat) adunk. Az elegyet 30 percig -20 C°-on keverjük, majd 2 ml izopropanolt adunk hozzá, és újabb 30 percig -20 C°-on keverjük. Ezután az elegyet 150ml vízzel hígítjuk, és több részletben diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson 40C°on lepároljuk. 1,27 g olajos maradékot kapunk. c) A b) lépés szerint előállított olajos maradék, 10 ml tetrahidrofurán, 30 ml víz és 60 ml ecetsav elegyét 3 órán át 45 C°-on tartjuk. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, megfagyasztjuk, majd szárazjég/aceton fürdőn fagyasztva szárítjuk. Amikor az elegy ismét eléri a szobahőmérsékletet, olajos anyag marad vissza. Ezt az olajos anyagot 50 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 60% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. Az eluátumot 40 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat szilikagél-vékonyrétegen elemezzük. Azokat a frakciókat, amelyek az elemzés alapján csak a kívánt végterméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Halványsárga olaj formájában 0,31 g 2a,2b-dihomo-16--fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGE2 a - kapunk. A termék trimetilszilil-származékának tömegspektrumában 617,3113, 632, 599, 542, 525, 435, 381, 345, 243, 107 és 77 értéknél jelenik meg csúcs. A termék deuterokloroformban felvett 7
