169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
15 i69144 16 -.áramában a következő jellemző sávok •it.netők: S = 1,12 — 2,8, 3,86-4,35, 'X 4,75, 5,2 - 5,6, 5,7- 6,1 és 6,8 - 7,4 ppm. A termek infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző maximumok jelennek meg: 3350, 3060, 3010, 2930, 2860, 2670, 1735, 1710, 1600, 1585, 1495, 1455, 1410, 1405, 1295, 1245, 1175, 1160, 1125, 1080, 1045, 975, 755 és 695 cm"1. Optikai forgatóképesség: [a]D = -81° (c = 0,7110, kloroformban). 7. példa 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2 a előállítása a) 81,2 g (0,5 mól) m-trifluormetil-fenol, 40 g (1,0 mól) szemcsés nátriumhidroxid és 375 ml abszolút etanol keverékét homogén oldat képződéséig (körülbelül 1,5 órán át) keverjük, majd az oldathoz 47,3 g (0,5 mól) klórecetsav 100 ml abszolút etanollal készített oldatát adjuk. Szilárd anyag válik ki. A rendszert 19 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az etanolt csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. A maradékhoz annyi 3 n vizes sósavoldatot adunk, hogy savas kémhatású elegy képződjék, és a kapott savas elegyet 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és 3 x 200 ml, 15,9 g/100 ml koncentrációjú vizes nátriumkarbonát-oldattal extraháljúk. A vizes extraktumokat egyesítjük, .és 3 n, vizes sősavoldattal óvatosan megsavanyítjuk. Gázfejlődés indul be, és olajos fázis válik ki. Az elegyet 3 x 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az étert lepároljuk. 93,3 g szilárd anyagot kapunk, amelyet aceton és Skellysolve B (izomer hexán-elegy) elegyéből átkristályosítunk. 33,9 g fehér, prizmás, kristályos m-trifiuormetil-fenoxi-ecetsavat kapunk, op.: 94—96 C°. A szűrlet bepárlásakor további 44 g terméket különítünk el csef színű prizmák alakjában, op.: 93-95 C°. Összesen tehát 77,9 g (71%) m-trifluormetil-fenoxi-ecetsavat kapunk. b) 125,8 g iTHLifluormetü-fenoxi-ecetsav 1 liter abszolút etanollal készített oldatához 1,5 ml tömény kénsavat adunk, és az oldatot 17,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és az oldószer főtömegét csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 300 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 150 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. A maradékként kapott 122,7 g sárga olajat desztilláljuk. 115,3 g (81%) m-trifluormetil-fenoxi-ecetsav-etilésztert kapunk sárga olaj formájában, fp.: 81-85 C°/0,3Hgmm. Tömegspektrum csúcsértéke: 248,0659 (a GIIHJIF3 0 3 képlet alapján számított érték: 248,0660). Infravörös spektrum sávjai (film): 3420, 1760, 1740 (váll), 1615, 1595, 1495, 1460, 1330, 1205, 1170, 1130, 1100, 1085, 1065, 880, 790 és 700 cm"1 . 5 NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5 = 1,28 (t, J = 6 Hz, 3H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,98 - 7,52 (m, 4H). c) 2-Oxo-3-(m-trifiuorrnetil-fenoxi)-propil-foszfon-10 sav-dimetilészter. 137 g (1,1 mmól) metilfoszfonsav-dimetilészter és 1200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nitrogén-atmoszférában, acetonos szárazjég-fürdőn -78G°-ra hűtjük le, és az elegyhez keverés 15 közben, 23 perc alatt 1 mól butillítiumot adunk 1,6 mólos, hexános butillítium-oldat formájában. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét -50 C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd az elegyhez 114 g 20 (0,45 mól) m-trifluormetil-fenoxi-ecetsav-etilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A beadagolás 17 percet \'esz igénybe, ezalatt az elegy hőmérsékletét —60C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. Az elegyet 2 órán át 25 -78 C°-os fürdőn keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe 80 ml ecetsavat csepegtetünk, ennek hatására pelyhes csapadék válik ki. Az oldószer főtömegét csökkentett 30 nyomáson, 40 C°-on lepároljuk, majd a maradékhoz 400 ml vizet adunk, és a vizes rendszert nátriumkloriddal telítjük. A kapott elegyet 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 100 ml telített, vizes 35 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. 210 g narancsvörös, olajos maradékot kapunk, amelyből frakcio-40 nált desztillációval 124,1 g (83%) 2-oxo-3-(m-trifluormetil-fenoxi)-propil-foszfonsav-dimetilésztert különítünk el, fp.: 158-163 C° 0,15 Hgmm. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5=3,1 (s, 1H). 3,5 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,85 (s, 45 2H), és 7,0 - 7,65 (m, 4H) ppm. Ezután az 1. példa b) és c) lépésében, valamint a 2. és 3. példában leírt műveleteket ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az 1. példa b) lépésében leírt eljárásban 2-oxo-3-(m-trifluormetil-50 -fenoxi)-propil-foszfonsav-dirnetilészterből indulunk ki. Termékként 3a,5a-dihidroxi-2(3-(3a-hidroxi-4-(m- tri fluormetil-fenoxi)-l-transz-butenil)-la-ciklopentán-acetaldehid-7-laktol-bisztetrahidropiranilétert kapunk. 55 d) 1,91 g 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió [=1,09 (45,6 mmól) nátriumhidrid] és 100 ml vízmentes dimetilszulfoxid elegyét 2 órán át 60-70 C°-on tartjuk. A barna oldatot hideg vízfürdőn 20 C°-ra hűtjük, majd az oldathoz 10,8 g 60 (22,8 mmól) (6-karboxi-hexil)-trifenil-foszfóniumbromidot adunk. A kapott vörös oldatot 35 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 5 perc alatt 8,06 mmól 3a,5a-dihidroxi-2(3-[3 a-hidroxi-4-(m-trifluormetil-fenoxi)-l-transz-butenil]-la-65 -ciklopent án-acetaldehid-7-laktol-bisztetrahidropira-8
