169142. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malonsav-, malonsavészter- és béta-oxokarbonsavészter- származékok előállítására
3 loyi42 4 akkor ezt elkülönítés nélkül elszapjSariQsíthatjuk, de természetesen előzőleg elkülöníthetjük, és mint a megfelelő, I általános képlet keretébe tartozó j3-ketokarbonsav-észtereket desztillációval tisztíthatjuk- 5 A maionészter elszappanosítását előnyösen lúgosán végezzük. A tiszta I általános képletű észter oldatához, illetve a kapott reakciókeverékhez egy alkálifém-hidroxidot adva és kissé melegítve a szabad maionsav alkálisója képződik, amelyből io erősebb sav, például sósav hozzáadásával a megfelelő [l-(4-bifenilil)-l-etil]-malonsavat felszabadítjuk. A II általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: 15 Egy III általános képletű ketont komplex fémhidriddel, elsősorban nátriumbórhidriddel IV általános képletű karbinollá redukálunk, és ebből a II általános képletű vegyületet egyszerű módon, 20 például hidrogénhalogeniddel, foszforhalogeniddel vagy tionilhalogeniddel reagáltatva állíthatjuk elő. A III általános képletű ketonokat, ha R2 hidrogénatomot jelent, megfelelően szubsztituált bifenilből acetilkloriddal vízmentes alumíniumklorid 25 jelenlétében reagáltatva állíthatjuk elő. A III általános képletű ketonokat, amelyek képletében Rí hidrogénatomot és R2 halogénatomot jelent, például 3'-halogén-4'-amino-acetofenonokból diazotálással, majd nátriumhidroxid vagy 30 nátriumacetát jelenlétében benzollal reagáltatva állíthatjuk elő. így állítható elő például a 4-acetil-2-klór-bifenil, op.: 42-44 C° és fp.0 ,i 134—142 C°. Ezeket a vegyületeket metilmagnéziumhalogenid és megfelelő 4'Ciano-2-halogén-bifenil 35 reakciójával, majd a kapott ketiminmagnéziumhalogenid hidrolízisével is előállíthatjuk. így állítható elő például a 4-acetil-2-fluor-bifenil, op.: 97-98 C°. Az I általános képletű új vegyületeknek, ha B -CO-CH3 csoportot jelent, értékes farmakológiai 40 tulajdonságaik vannak, elsősorban gyulladást mérséklő hatásúak. Gyulladást mérséklő hatásuk és toxicitásuk figyelembevételével például a következő vegyületeket vizsgáltuk meg: 45 A 2-[ 1 -(2'-fluor-4-bifenilil)-l -etil]-acetecetsav-etilészter, B 2-[l-(2'-klór-4-bifenilil)-l-etil]-acetecetsav-etilészter és 50 C 2-[l-(2-fluor-4-bifenilil)-l-etil]-ácétecetsav-etilészter. A vegyületek hatását fenilbutazonnal hasonlítottuk össze, és patkány hátsó mancsán kaolinnal 55 kiváltott ödéma és karragenin Ödéma esetén az antiéxszudatív hatást, és patkányokon perorálisan akut toxicitásukat vizsgáltuk. a) Kaolinnal kiváltott ödéma patkány hátsó mancsán 60 nak a mancsba való fecskendezésével váltottuk ki. A mancs vastagságát Doepfner és Cerletti módszerével [Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89. (1958)] mértük. A vizsgálandó anyagot 120-150 g-os FW 49 jelű hím patkányoknak az ödéma kiváltása előtt 30 perccel nyelőcsőszondával adtuk be. Az ödéma kiváltása után 5 órával a vizsgált anyaggal kezelt állatoknál tapasztalt gyulladási értékeket összehasonlítottuk a látszólag kezelt kontroli-állatokéval. A különböző nagyságú adagokkal elért csökkenési értékekből grafikus extrapolálással meghatároztuk azt az adagot, amely a duzzanat 35%-os csökkenését okozza (ED3S). b) Karragenin ödéma patkány hátsó mancsán Az ödémát Winter és munkatársai módszere szerint [Proc. Soc. exp. Biol. Med. Ill, 544. (1962)] 1%-os karragenin 0,85%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,05 ml oldatának szubplantáris" injekciójával váltottuk ki. A vizsgálandó anyagokat az ödéma kiváltása után 60 perccel adtuk be. Az ödémagátló hatást az ödéma kiváltása után 3 órával mért értékek alapján határoztuk meg. A további részletek megegyeznek a kaolin ödémánál ismertetettekkel. c) Akut toxicitás Az LD50 értékét egyenlő számú hím és nőstény FW 49 jelű, 135 g átlagos súlyú patkányokon perorális adagokkal határoztuk meg. A vegyületeket tilózban eldörzsölve adtuk be. Az LDS0 értékét Litchfield és Wilcoxon módszere szerint azoknak az állatoknak a százalékos arányából határoztuk meg, amelyek a különböző mennyiségű adagok hatására 14 napon belül elpusztultak. A vizsgálatok során kapott eredményeket a következő táblázatban tüntetjük fel. A felsorolt vegyületek gyulladást mérséklő hatása felülmúlja az ismert fenilbutazonét. Kaolin KarraAkut ödéma genin toxiVegyület ED35 ödéma, Átlag citás p.o. ED35 érték LDso mg/kg mg/kg p.o. mg/kg A 13 11,2 12,1 1140 B 18 5,4 11,7 C 30 fenilbutazon 58 69 63,5 864 Az ödémát Hülebrecht módszere szerint [Arzneimittel-Forsch. 4, 607. (1954)] 0,85%-os nátriumklorid-oldatban 10% kaolin 0,05 ml szüszpenziőjá- 65 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Az A) — E) példák a kiindulási vegyületek előállítását ismertetik. 2
