169136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezoxi-amino-glükozidok előállítására amino-glükozidok dehidroxilezésével
7 169136 8 megállapítható, hogy hatásosak nem csak a szokásos mikroorganizmusokkal, hanem az amino-glükozid antibiotikumokkal szemben rezisztens mikroorganizmusok ellen is. A halogén-dezoxi-amino-glükozidokat ezt követően redukáljuk. A redukálást önmagában ismert módon végezzük, például katalitikus redukció, elektrolitikus redukció, redukálószerrel végzett redukció vagy Grignard-reagenssel végzett redukció útján. Ha a redukálást katalitikus úton végezzük, azaz például valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján, akkor az alábbiakban ismertetett módon járunk el. A halogén-dezoxi-amino-glükozidot először feloldjuk valamilyen ismert és rutinszerűen használt oldószerben [azaz például vízben, alkoholban (például metanolban, etanolban vagy izopropanolban), acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy ezek valamilyen elegyében], majd az így kapott oldaton keresztül valamilyen katalizátor (így például Raney-nikkel, szénhordozóra felvitt palládium, bárium-karbonátra felvitt palládium, platina-oxid, ródium-komplex, Raney-típusú rézkatalizátor, Raney-típusú vaskatalizátor vagy Raney-típusú kobaltkatalizátor) jelenlétében hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezt a reagáltatást —30 C° és 150 C°, célszerűen szobahőmérséklet és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Bár a reakció már atmoszférikus nyomáson is végbemegy, alkalmazhatunk 5 kg/cm2 és 100 kg/cm 2 közé eső megemelt nyomást is. A reakció meggyorsítható és - az adott kiindulási anyagtól függően — az előállítani kívánt termék hozama megnövelhető, ha a reakcióelegyhez valamilyen alkalmas bázist, így például trietil-amint, dietil-amint vagy valamilyen alkálifém-hidroxidot adunk. Ha redukáló módszerként az elektrolitikus redukálást alkalmazzuk, akkor a kiindulási vegyületet feloldjuk valamilyen oldószerben, majd szokásos módon járunk el. így például a halogén-dezoxi-amino-glükozidot feloldjuk valamilyen oldószerben [így például vízben, alkoholban (azaz például metanolban vagy etanolban), ammónium-hidroxidban vagy dimetil-formamidban], és a redukálást valamilyen alacsony túlfeszültségű elektróddal (azaz például platinával vagy wolframmal) vagy valamilyen magas túlfeszültségű elektróddal (azaz például ólommal, cinkkel vagy higannyal) végezzük. Bizonyos esetekben kedvezőbb eredményekhez jutunk, ha a redukálást megelőzően a reakcióelegy pH értékét a savas tartományban, azaz például pH 2 és pH 3 közé állítjuk be. Ha redukálást valamilyen redukálószerrel végezzük, akkor a halogén-dezoxi-amino-glükozidot valamilyen redukálószerrel [így például valamilyen fém-hidriddel (azaz például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy tributil-ón-hidriddel), valamilyen alkálifémmel (azaz például lítiummal vagy nátriummal), valamilyen fémsóval (azaz például valamilyen króm(II)-sóval, így króm(II)-kloriddal vagy króm(II)-acetáttal), vagy cinkkel vagy cink-amalgámmal] kezeljük valamilyen alkalmas oldószerben (így például metanolban, etanolban, terc-butanolban, amilalkoholban, dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulf oxidban, etilén-diaminban vagy dietilén-triaminban). A reagáltatást -30 C° és 150 C°, célszerűen szobahőmérséklet és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ha redukálószerként valamilyen Grignard-5 reagenst használunk, akkor az alábbiakban ismertetett módon járunk el. A halogénezett antibiotikumot adott esetben védőcsoportokkal végzett megvédése után fémmagnéziummal reagáltatjuk valamilyen, a Grignard-reakció foganatosítására rutinszerű rűen használt oldószerben, így például tetrahidrofuránban, éterben vagy dioxánban, majd a képződött Grignard-reagenst például vízzel, metanollal, etanollal vagy n-butanolial elbontjuk szobahőmérsékleten vagy kívánt esetben hevítés közben, ami-15 kor is a halogénatom hidrogénatommal helyettesítődik. A védőcsoportok eltávolíthatók a redukciót megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően. A szililcsoportok eltávolítása egyszerűen végez-20 hető olyan módon, hogy a terméket valamilyen protondonorral, így például vízzel, valamilyen karbonsavval (azaz például ecetsavval vagy propionsawal) vagy szulfonsawal (azaz például p-toluol-szulfonsawal) reagáltatjuk. Az acilcsoportok eltá-25 volítása könnyen elvégezhető a termék valamilyen savval (azaz például sósavval vagy kénsawal) vagy valamilyen bázissal (azaz például nátrium-hidroxiddal, bárium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) valamilyen katalizátor jelenlétében végzett hidroli-30 zálás útján. így az előállítani kívánt dezoxi-amino-glükozid képződik. A dezoxi-amino-glükozid dehidroxilezett helyzete természetesen azonos a kiindulási vegyület foszfonoxicsoportjának helyzetével. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható dezoxi-amino-glükozidok közül bizonyos vegyületek már ismertek, de az alábbi vegyületek újak: 3'-dezoxi-neomicin, azaz 0-[a-2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-D-glükopiranozil(l->4)]-0- [0-/a-2,6-diamino-2,6-di-40 dezoxi-L-idopiranozil(l->3)/-j3-D-ribofuranozil (l-*5)]-2-dezoxi-sztreptamin, a 3'-dezoxi-xilosztazin, azaz az 0-í3-D-xuofuranozil-(l-*-5)-0-[a-2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-D-glükopiranozil(l->4)]-2-dezoxi-sztreptamin és a 3'-dezoxi-ribosztamicin, azaz az 45 O-|3-D-ribofuranozil(l->5)-0- [2,6-diamino-2,3,6-trid e z oxi-D-glükopirazonil( 1 -*4)]-2-dezoxi-sztreptamin. Az előállítani kívánt dezoxi-amino-glükozidok elkülönítése és tisztítása önmagában ismert módon, azaz például extrakció, kicsapatás, liofízálás vagy 50 gyengén savas gyantával töltött ioncserélő oszlopon végzett kromatografálás útján történhet. A halogén-dezoxi-amino-glükozidok és a dezoxi-amino-glükozidok egyaránt a megfelelő amino-glükozid antibiotikumokkal lényegében azonos bakté-55 riumellenes hatást mutatnak, továbbá hatásosak azokkal a baktériumokkal szemben is, amelyek az amino-glükozid antibiotikumokkal szemben rezisztensek. így a találmány szerinti eljárással előállított dezoxi-amino-glükozidok tuberkulózis, dizentéria, 60 valamint staphylococcusok okozta megbetegedések kezelésére hasznosíthatók. A dezoxi-amino-glükozidok és a halogén-dezoxi-amino-glükozidok szokásos módon ismert gyógyászati készítmények, így például tabletták vagy in-65 jekciók -amelyek adott esetben segédanyagokat is 4
